Wenn in Motoneuronen die Müllabfuhr streikt

Dr. Patrick Lüningschrör vom Institut für Klinische Neurobiologie des Universitätsklinikums Würzburg (UKW) erhält den 1. Platz beim Felix-Jerusalem-Preis der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke (DGM) für die Entdeckung eines unkonventionellen Mechanismus, mit dem mutierte Proteine aus Nervenzellen geschleust werden.

Mehr als 100.000 Menschen in Deutschland sind von einer Muskelkrankheit betroffen. Da diese oft progressiv verlaufen, schwerwiegend und derzeit nicht heilbar sind, kommt der Forschung im neuromuskulären Bereich eine enorme Bedeutung zu. Mit dem Felix-Jerusalem-Preis zeichnet die DGM daher junge Wissenschaftler für Verdienste bei der Erforschung von Pathomechanismen und für objektiv nachvollziehbare Therapieerfolge bei allen Formen neuromuskulärer Erkrankungen aus.

Auf dem diesjährigen DGM-Kongress in Gießen erhielt der Naturwissenschaftler Dr. Patrick Lüningschrör vom Institut für Klinische Neurobiologie am Uniklinikum Würzburg (UKW) den ersten mit 7500 Euro dotierten Felix-Jerusalem-Preis.

In seiner Studie „Plekhg5 controls the unconventional secretion of Sod1 by presynaptic secretory autophagy“, die in „Nature Communications“ veröffentlicht wurde, konnte Lüningschrör zusammen mit einem internationalen Team einen unerwarteten pathophysiologischen Mechanismus aufklären, der Nervenzellen vor Schäden schützt. „Wir konnten zeigen, dass der Guanin-Austauschfaktor PLEHG5 die unkonventionelle Sekretion von SOD1 vermittelt. Dieser Mechanismus verhindert, dass sich SOD1 intrazellulär anreichert und zu einer neuronalen Dysfunktion führt“, erklärt der Preisträger.

Unerwartete Zusammenarbeit von zwei Proteinen bei Erkrankungen des Motoneurons

Das Überraschende und Interessante an dieser von der DFG und dem BMBF geförderten Studie sei das Zusammenspiel zweier Proteine – SOD1 und PLEKGHG5 –, die mit unterschiedlichen Erkrankungen des Motoneurons in Verbindung gebracht werden.

Fehlgefaltete Proteine wie die mutierte Form des Enzyms Superoxid-Dismutase 1 (SOD1) spielen zum Beispiel bei der familiären Form der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) eine zentrale Rolle. Mutationen in PLEKHG5 sind wiederum die Ursache für verschiedene Formen von Motoneuronerkrankungen, die das untere, spinale Motoneuron betreffen.

Ohne PLEKGH5 häuft sich SOD1 in den Nervenzellen an, was zur ALS beitragen kann

Normalerweise werden Proteine von den Lysosomen abgebaut. Da SOD1 jedoch sehr stabil ist und dazu neigt, toxische Aggregate zu bilden, ist es sehr wichtig, dieses Protein effizient aus den Axonen der Nervenzellen zu entfernen. „Fehlt das Protein PLEKHG5, bleibt SOD1 in der Zelle stecken und sammelt sich an − ähnlich wie Müll, der nicht entsorgt werden kann und sich stapelt“, beschreibt Lüningschrör die Entdeckung. Das bedeutet: Eine gestörte Entsorgung von SOD1 kann zur ALS beitragen. „Deshalb ist das Zusammentreffen dieser beiden Proteine in einem gemeinsamen pathophysiologischen Mechanismus klinisch hoch relevant und eröffnet neue therapeutische Ansatzpunkte“, betont der Wissenschaftler.

Erweiterung der Behandlungsmöglichkeiten für größere Patientengruppe

Kürzlich wurde mit Toferesen eine Therapie für ALS-Patienten mit SOD1-Mutationen entwickelt. Aufgrund der Erkenntnisse von Lüningschrör und seinem Team gibt es erste Überlegungen, dieses Medikament unter Umständen auch für betroffene Patienten mit PLEKHG5-Mutationen einzusetzen.

In den nächsten Schritten will das Team die gewonnenen Erkenntnisse transnational weiterverfolgen und in präklinischen Studien untersuchen, ob die Akkumulationen von SOD1 tatsächlich die Ursache der PLEKHG5-assozierten Erkrankungen sind. Aus zellbiologischer Perspektive wäre es Lüningschrör zufolge sehr spannend weiter aufzuschlüsseln, wie SOD1 erkannt wird, um aus der Zelle ausgeschleust zu werden.