Wie der Tumorsuppressor PTEN die Melanomentwicklung hemmt

Das kutane Melanom gilt als die tödlichste Form von Hautkrebs. In einer neuen Studie zeigen Forschende, wie die Antitumoraktivität von PTEN die krebsfördernde Aktivität des Transkriptionsfaktors FRA1 über den AKT-Signalweg unterdrückt.

Mutationen in PTEN treten häufig während der Melanomprogression auf, blockieren seine tumorhemmende Aktivität und führen dazu, dass die Tumorzellen aggressivere Eigenschaften entwickeln. PTEN hat mehrere Funktionen, darunter die Hemmung des AKT-Signalwegs, der das Fortschreiten des Tumors durch Stimulierung von Prozessen wie Proliferation, Überleben und Invasion fördert.

Zahlreiche Studien bei Melanomen und anderen Krebsarten haben gezeigt, dass eine verminderte PTEN-Aktivität die Signalübertragung über den krebsfördernden AKT-Signalweg verstärkt. Allerdings haben sich AKT-Inhibitoren bei der Behandlung von Melanom-Patienten in klinischen Studien nicht als wirksam erwiesen, was darauf hindeutet, dass die Forschenden die molekularen Mechanismen der PTEN-Tumorsuppression und der AKT-Tumorförderung beim Melanom noch nicht vollständig verstehen.

„Die unzureichenden präklinischen und klinischen Ergebnisse dieser Inhibitoren haben zwei grundlegende Fragen zur PTEN-vermittelten Melanomunterdrückung aufgeworfen“, sagte Dr. Florian Karreth, assoziiertes Mitglied des Department of Molecular Oncology am Moffitt Cancer Center, Tampa, USA. „Erstens: Unterdrückt PTEN das Melanom durch seine Lipid-Phosphatase-Aktivität? Und zweitens, ist AKT ein entscheidender Signalknoten im PTEN-defizienten Melanom?“

Die Forschenden führten Zellkultur- und Mausmodellstudien durch, um herauszufinden, wie PTEN die Melanomentwicklung hemmt und ob Veränderungen in PTEN zu einer AKT-tumorfördernden Aktivität führen. Sie entdeckten, dass PTEN vor allem durch seine Lipid-Phosphatase-Aktivität die Proliferation, die Invasion und das Tumorwachstum von Melanomzellen hemmt. Im Gegensatz dazu haben seine Proteinphosphatase- und Gerüstbildungsaktivität nur begrenzte oder gar keine hemmende Wirkung auf die Melanomprogression.

Weitere Untersuchungen ergaben, dass die AKT-Aktivität in der Lage war, die Antitumoraktivität von PTEN zu überwinden, um das Melanomwachstum und die Invasion zu fördern. Das deutet darauf hin, dass die Regulierung von AKT durch PTEN vor allem in den späteren Stadien der Melanombildung, zum Beispiel bei der Metastasierung, von Bedeutung ist. Die Forschenden stellten außerdem fest, dass AKT die Produktion des FRA1-Proteins über den mTOR-Regulator für die Proteintranslation steuert, um die Melanomprogression zu fördern.

„Zusammengenommen trägt die Entdeckung der AKT/mTOR/FRA1-Achse nicht nur zu unserem Verständnis der AKT-vermittelten Melanombildung bei, sondern bietet möglicherweise auch neue Möglichkeiten für die gezielte Bekämpfung von PTEN-defizienten Melanomen“, so Karreth.