Wie die ersten Tumorzellen überleben

Ein internationales Forschungsteam hat einen Mechanismus beschrieben, der das Überleben von Tumorzellen in einem sehr frühen Stadium fördert. Die Erkenntnisse können dazu beitragen, die Früherkennung von Speiseröhrenkrebs zu verbessern. Zellbiologie und Genetik (MPI‑CBG).

Die Leitung lag bei der Universität Cambridge, beteiligt waren die Medizinische Fakultät der Technischen Universität Dresden (TUD) sowie das Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI‑CBG).

Mit zunehmendem Alter sammeln sich im gesunden Gewebe Mutationen, die Krebs auslösen können. Allerdings entwickeln sich nur wenige dieser veränderten Zellen zu Tumoren. Erkenntnisse moderner Studien deuten darauf hin, dass die Entstehung von Tumoren von komplexen Wechselwirkungen zwischen den mutierten Zellen und ihrer Umgebung abhängt. Das Verständnis dieser Prozesse und der dazugehörigen Umweltfaktoren ist bislang jedoch begrenzt.

Die in „Nature“ veröffentlichte Studie untersucht, warum manche mikroskopisch kleinen Tumore im Gewebe unmittelbar nach ihrer Entstehung wieder verschwinden, während andere bestehen bleiben und später zu Krebs fortschreiten. Um diese Frage zu beantworten, modellierte das Team die frühen Stadien von Krebserkrankungen in der Speiseröhre von Mäusen.

Die Forschenden konnten dabei die wenigen Tumoren identifizieren, die den natürlichen Schutzbarrieren des Gewebes entkommen, und analysieren, was sie von den vielen anderen unterscheidet, die frühzeitig eliminiert werden. Der Fokus lag dabei auf dem Epithelgewebe, das äußere und innere Körperoberflächen bedeckt und schützt.

Neue Tumorzellen senden Stress-Signale aus

Die meisten neu entstehenden Tumoren in der Speiseröhre werden kurz nach ihrer Bildung durch Konkurrenz aus dem Gewebe verdrängt. Die aktuelle Studie zeigt jedoch, dass neue epitheliale Tumorzellen unmittelbar nach ihrer Entstehung Stress-Signale an das darunterliegende Gewebe senden. Diese Signale aktivieren – ähnlich wie bei Wundheilungsprozessen – Fibroblasten der Lamina propria, einer dünnen Bindegewebsschicht. Die aktivierten Fibroblasten bilden ein Schutzgerüst um die anfänglich intraepitheliale Läsion, die noch auf die oberste Zellschicht begrenzt ist. Auf diese Weise entsteht eine besondere Mikroumgebung, die als „präkanzeröse Nische“ bezeichnet wird und das Überleben und Wachstum des Tumors fördert.

Auf molekularer Ebene beruht dieser Mechanismus auf einer EGF‑SOX9‑FN1‑Signalachse, die Wachstum und Verhalten der Zellen steuert. Unterbanden die Forschenden die molekulare Kommunikation zwischen den beiden Gewebestrukturen, bildete sich die präkanzeröse Nische nicht aus und deutlich weniger frühe Tumoren überlebten.

Früherkennung von Speiseröhrenkrebs verbessern

Untersuchungen von menschlichem Gewebe bestätigten die Ergebnisse: Auch hier fanden sich frühe Tumorzellen mit charakteristischen Stress-Signalen und dem gleichen fibrotischen Gerüst. Diese Erkenntnisse könnten die Früherkennung von Speiseröhrenkrebs verbessern, denn diese Krebsart wird oft erst in einem späten Stadium entdeckt, wenn die Behandlungsmöglichkeiten bereits eingeschränkt sind.

An der Studie waren Prof. József Jászai und Prof. Mirko HH Schmidt vom Institut für Anatomie der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus der TUD sowie Prof. Daniela Aust vom Institut für Pathologie des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus Dresden beteiligt. Die Dresdner Arbeitsgruppen stellten menschliches Gewebematerial von Patienten mit Speiseröhrenkarzinomen zur Verfügung und führten die dazugehörigen pathologischen Untersuchungen durch.

Mechanismen an menschlichem Gewebe bestätigt

Die Proben wurden sorgfältig ausgewählt, aufgearbeitet und histologisch sowie immunhistologisch prozessiert, um Tumor- und gesundes Gewebe zu vergleichen. Damit trugen die Dresdner Teams dazu bei, die im Mausmodell entdeckten Mechanismen im menschlichen Gewebe zu bestätigen und ihre Bedeutung für frühe Stadien des Speiseröhrenkrebses zu belegen.

Die Forschungsergebnisse zeigen, dass nicht nur genetische Veränderungen darüber entscheiden, ob ein Tumor überlebt, sondern auch das Zusammenspiel zwischen den veränderten Zellen und ihrer unmittelbaren Umgebung. Die charakteristischen „präkanzerösen Nischen“ könnten künftig als frühe biologische Hinweise dienen, um entstehende Tumoren schneller zu erkennen.

Prof. Esther Troost, Dekanin der Medizinischen Fakultät, sagt: „Die Identifizierung präkanzeröser Nischen als Voraussetzung für das Überleben früher Tumorzellen ist ein wichtiger Befund für künftige Krebstherapien. Dass Dresdner Forschungsteams diese Mechanismen im menschlichen Gewebe bestätigen konnten, stärkt unseren onkologischen Schwerpunkt und zeigt die besondere Expertise unseres Standorts in der translationalen Krebsforschung.“