Wie ein Schmalbandantibiotikum Clostridioides difficile ins Visier nimmt

Die Antwort auf dieses Problem könnten Schmalspektrum-Antibiotika sein, die nur eine oder wenige Bakterienarten eliminieren und so das Risiko für Kollateralschäden minimieren. In einer kürzlich veröffentlichten Studie haben US-amerikanische Forschende ein solches Antibiotikum, Fidaxomicin, genauer unter die Lupe genommen. Es wird zur Behandlung von Infektionen mit Clostridioides difficile eingesetzt. Die Wissenschaftler konnten auf molekularer Ebene zeigen, wie Fidaxomicin selektiv auf C. difficile abzielt und gleichzeitig andere Bakterien verschont.

Die in „Nature“ ausführlich beschriebenen Ergebnisse könnten Wissenschaftlern im Wettlauf um die Entwicklung neuer Schmalspektrum-Antibiotika gegen andere Krankheitserreger helfen.

„Mein Ziel ist es, dass Menschen, Wissenschaftler und Ärzte anders über Antibiotika denken“, sagt Elizabeth Campbell, Forscherin an der Rockefeller University, wo die Studie durchgeführt wurde. „Da unser Mikrobiom für die Gesundheit von entscheidender Bedeutung ist, spielen Schmalspektrum-Ansätze eine wichtige Rolle bei der zukünftigen Behandlung bakterieller Infektionen.“

Rätselhaft selektiv

Seit Jahren verwenden Ärzte Breitbandantibiotika zur Behandlung von C. difficile. Bei Fidaxomicin handelt es sich um eine vergleichsweise neue Alternative, die 2011 von der FDA zugelassen wurde. Wie verschiedene andere Antibiotika, einschließlich des Tuberkulosemedikamentes Rifampicin, zielt Fidaxomicin auf das Enzym RNA-Polymerase (RNAP) ab, mit dem das Bakterium seinen DNA-Code in RNA umschreibt. Um genau zu verstehen, warum Fidaxomicin RNAP bei C. difficile und nicht bei den meisten anderen Bakterien selektiv hemmt, tat sich Campbell mit dem Biochemiker Robert Landick von der University of Wisconsin-Madison zusammen, um C.-difficile-RNAP mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie sichtbar zu machen. Dabei handelt es sich um eine leistungsstarke Bildgebungstechnik, mit der sich die Form von Molekülen in drei Dimension erkennen und mit der sich das Arzneimittelmolekül und sein Ziel in Aktion erfassen lassen. „Obwohl die Gesamtarchitektur von RNAP in verschiedenen Bakterien ähnlich ist, gibt es dennoch erhebliche Unterschiede“, sagt Campbell.

RNAP ausspioniert

Eine große Herausforderung bestand jedoch darin, zunächst große Mengen von C. difficile zu produzieren – der anaerobe Keim gedeiht nicht in Gegenwart von Sauerstoff. Der Erstautor der Studie, Xinyun Cao aus dem Landick-Labor, verbrachte zwei Jahre damit, ein System zu entwickeln, um C. difficile-RNAP mit Escherichia Coli, einem leicht zu züchtenden Bakterium, das häufig im Labor verwendet wird, einfacher zu produzieren.

Mit diesem Material erstellte Co-Erstautorin Hande Boyaci, Postdoc in Campbells Team, Bilder von C. difficile-RNAP, die mit Fidaxomicin mit nahezu atomarer Auflösung gekoppelt war. Eingeklemmt in ein Scharnier zwischen zwei RNAP-Untereinheiten öffnet Fidaxomicin die „Zange“ des Enzyms und verhindert, dass es auf genetisches Material zugreift und den Transkriptionsprozess startet.

Bei einer genauen Untersuchung der Kontaktpunkte zwischen RNAP und Fidaxomicin identifizierten die Forscher eine Aminosäure auf RNAP, die an Fidaxomicin bindet, aber in den Hauptgruppen von Darmmikroben fehlt, die von Fidaxomicin verschont bleiben. Eine genetisch veränderte Version von C. difficile, der diese Aminosäure fehlte, blieb von Fidaxomicin unbehelligt, genau wie andere kommensale Bakterien im Darm. Umgekehrt wurden Bakterien, denen die Aminosäure zu ihrem RNAP hinzugefügt wurde, empfindlich gegenüber Fidaxomicin.

Die Ergebnisse deuten laut den Wissenschaftlern darauf hin, dass diese eine unter den 4000 Aminosäuren dieser robusten und essenziellen Transkriptionsmaschine die Achillesferse ist, die für die Abtötung der Bakterien durch Fidaxomicin verantwortlich ist.

Mit dem in dieser Studie verwendeten Ansatz liefern die Wissenschaftler nach eigenen Angaben einen Fahrplan für die Entwicklung neuer und sicherer Antibiotika. Durch die weitere Aufklärung der RNAP-Struktur verschiedener Bakterien könnten Forschende Antibiotika entwickeln, die jedes Pathogen selektiver und effektiver angreifen.