Wie Nervenzellen fehlgefaltete Proteine kontrollieren

Chorea Huntington, Morbus Parkinson und weitere Erkrankungen gehen mit der Fehlfaltung und Aggregation von Proteinen einher. Forscher haben nun einen Mechanismus entdeckt, wie sich Zellen schützen – ein Ansatz für die Therapie.

Aus früheren Studien ist bekannt, dass der Proteinkomplex Linear Ubiquitin Chain Assembly Complex, kurz Lubac, Signalwege der angeborenen Immunantwort reguliert, die über den Transkriptionsfaktor NF-kB vermittelt werden. Beispielsweise kann Lubac rekrutiert werden, um an Bakterien in den Zellen zu binden, dort NF-kB zu aktivieren und so die Immunantwort in Gang zu bringen.

Forscherinnen und Forscher vom Bochumer Lehrstuhl Molekulare Zellbiologie haben nun gezeigt, dass Lubac auch fehlgefaltete Proteine markiert, von schädlichen Interaktionen mit anderen Proteinen in der Zelle abhält und sie zur Entsorgung dirigiert.

“Unsere Studie zeigt eine bisher unbekannte Rolle des Lubac-Systems”, erklärt Prof. Konstanze Winklhofervon der Ruhr-Universität Bochum (RUB). “Scheinbar erkennt Lubac fehlgefaltete Proteine als gefährlich, markiert sie mit linearen Ubiquitin-Ketten und macht sie dadurch unschädlich für Nervenzellen.” Anders als die Reaktion auf Bakterien ist diese Funktion von Lubac unabhängig vom Transkriptionsfaktor NF-kB.

Proteininteraktionen verhindern

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler konnten den oben beschriebenen Mechanismus am Beispiel des Proteins Huntingtin aufklären, dessen Fehlfaltung zu Chorea Huntington führt. Das Anheften von linearen Ubiquitin-Ketten an aggregiertes Huntingtin schützt die Aggregate vor unerwünschten Interaktionen in der Zelle, und sie können leichter abgebaut werden. Bei Huntington-Patienten ist das Lubac-System allerdings gestört, wie das Team zeigen konnte.

Diese Einblicke gewannen die Forscherinnen und Forscher mit einer Kombination von zellbiologischen und biochemischen Methoden mit Techniken der hochauflösenden Mikroskopie (Structured Illumination Super-Resolution Microscopy) sowie in ), in Kollaboration mit der Abteilung Neurologie des St. Josef-Hospitals der RUB sowie mit Kollegen des Max-Planck-Instituts für Biochemie in Martinsried.

Mechanismus funktioniert für verschiedene Proteine

Die Schutzwirkung von Lubac beschränkt sich jedoch nicht auf Huntingtin-Aggregate. Die Forscher fanden lineare Ubiquitin-Ketten auch an Proteinaggregaten, die bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle spielen, zum Beispiel der Amyotrophen Lateralsklerose.

“Das Anheften der linearen Ubiquitin-Ketten ist ein hoch spezifischer Prozess, da nur ein einziges Protein – nämlich eine Lubac-Komponente – diesen Prozess vermitteln kann”, erklärt Winklhofer. “Daraus können Strategien für neue therapeutische Ansätze entstehen.”

In künftigen Studien will das Team kleine Moleküle identifizieren, die die lineare Ubiquitinierung beeinflussen können, und testen, ob diese positive Effekte auf die Neurodegeneration haben. “Bis zur Entwicklung eines Medikaments ist es aber noch ein weiter Weg”, konstatiert Winklhofer.

Originalveröffentlichung:
Van Well E. et al.: A protein quality control pathway regulated by linear ubiquitination.
The EMBO Journal, 18. März 2019