Wie regen Mutationen in DNA-Methyltransferasen das Wachstum von Tumoren an?

Bis zu 25 Prozent von Patienten mit Akuter myeloischer Leukämie (AML) weisen Mutationen in einem Enzym auf, das an der Regulation der DNA-Methylierung beteiligt ist. Forschende um Prof. Albert Jeltsch von der Universität Stuttgart versuchen nun, die biologischen Auswirkungen dieser Mutationen zu verstehen. Gelingt dies, könnte das neue Ansätze zur Behandlung solcher Tumoren aufweisen. Das Projekt wurde von der Wilhelm Sander-Stiftung gefördert.

Die Genexpression wird von Enzymen gesteuert. Dazu gehören solche, die bestimmte Stellen der DNA verändern, indem sie eine Methylgruppe (CH₃), übertragen. Man bezeichnet sie daher als DNA-Methyltransferasen. Die Methylgruppen werden an Stellen der DNA eingefügt, die aus der Abfolge der Basen Cytosin und Guanosin bestehen (CpG-Sequenzen). Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation der Genexpression.

In AML-Tumoren findet man oft Veränderungen der DNMT3A-DNA-Methyltransferase. Forscher um Jeltsch haben untersucht, wie diese Mutationen die Eigenschaften des Enzyms verändern. Die beiden häufigsten Varianten sind R882H und R736H.

Mithilfe einer neu entwickelten „Deep-Enzymology-Technologie“ (Jeltsch et al., 2021) konnten die Forschungsgruppe zeigen, dass die Variante R882H im Vergleich zum nicht mutierten Enzym (Wildtyp) stark veränderte Methylierungspräferenzen aufweist (Emperle et al., 2019). Die dadurch veränderte Methylierung geht mit einer Fehlregulation mehrere Gene einher, die in enger Verbindung zum Tumorgeschehen stehen. Diese Beobachtungen geben detaillierten Einblick in die Mechanismen, über die die Krebsmutation R882H die Aktivität der Zellen beeinflusst.

Da alle Gene in einer Zelle doppelt angelegt sind, kommen unverändertes Enzym (Wildtyp) und R882H-Mutation nebeneinander vor. Es war daher unklar, warum der Effekt der Mutante so stark ausgeprägt ist. Auch diese Frage konnte in dem durch die Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Projekt beantwortet werden (Mack et al., 2022): Die Komplexausbildung von Enzymen aus Wildtyp und R882H-Mutante erfolgt in einer Weise, in der die veränderten Eigenschaften von R882H die des Wildtyp-Enzyms dominieren.

Wie R736H, die zweithäufigste Mutation der DNMT3A-DNA-Methyltransferase, auf das Krebsgeschehen wirkt, war zu Beginn des Projekts nicht bekannt. Experimentelle Studien konnten nun zeigen, dass diese Mutante unter bestimmten Bedingungen stimuliert wird (Kunert et al., 2022). Wie bei R882H kann sich dadurch die Methylierung der DNA in den Krebszellen verändern und damit die Genexpression modulieren. Die Hemmung der mutierten DNMT3A-Enzyme R882H und R736H könnte daher zur Behandlung solcher Tumoren beitragen.