Wie schädigt zuviel Interferon das Gehirn von ungeborenen Kindern?

Forscher der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) erstellen das erste Tiermodell, mit dem schädigende Mechanismen von übermäßiger Interferonausschüttung auf das Gehirn untersucht werden können.

Interferon ist der wichtigste Botenstoff, mit dem das angeborene Immunsystem die Abwehr gegen Virusinfektionen einleitet. Interferon löst in nahezu allen Körperzellen eine Reihe von Programmen aus, die der Zerstörung eines eingedrungenen Virus dienen. Bei einer übermäßigen Ausschüttung von Interferon im Rahmen einer Virusinfektion während der Schwangerschaft kann es jedoch beim ungeborenen Kind zu einer beträchtlichen Schädigung des Gehirns kommen. So können beispielsweise Infektionen mit dem Cytomegalie Virus (CMV) zur Folge haben, dass Kinder nach der Geburt von einer schweren geistigen Behinderung, epileptischen Anfällen und einer ausgeprägten Spastik betroffen sind.

Zu einer starken Interferonausschüttung kommt es ebenfalls bei einer Reihe von genetisch-bedingten Erkrankungen. Bei den sogenannten Interferonopathien sind Defekte im Nukleinsäure-Stoffwechsel (RNA und DNA) der Zellen die Ursache. Zu dieser Erkrankungsgruppe gehört die sogenannte RNASET2-defiziente zystische Leukenzephalopathie. Die Erkrankung wurde erstmals im Jahr 2009 durch Kinderärzte der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) erkannt und beschrieben.

Einem Göttinger Forscherteam um Dr. Matthias Kettwig, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der UMG ist es nun erstmals gelungen, ein Mausmodell für die RNASET2-Erkrankung zu entwickeln. Mithilfe des Tiermodells der Erkrankung konnten erste detaillierte, wissenschaftliche Einblicke in eine Interferon-vermittelte Entzündung des Gehirns gewonnen werden. Das Modell ist bisher das einzige für die Gruppe der Interferonopathien, das eine Beteiligung des Gehirns aufweist. Es stellt damit die Grundlage dar für die Entwicklung von wirksamen Therapien nicht nur für diese seltene genetische Erkrankungsgruppe, sondern auch für hirnschädigende Virusinfektionen während der Schwangerschaft.

Forschungsergebnisse im Detail

In ausführlichen Untersuchungen mit dem neuen Tiermodell für die RNASET2-defiziente zystische Leukenzephalopathie konnten die Göttinger Forscher eine ausgeprägte Entzündungsreaktion in vielen Organen feststellen. Dabei fanden sie auch Störungen in der Blutbildung (Anämie und Thrombozytopenie), wie sie häufig bei Patienten dieser Erkrankungsgruppe gesehen werden. Am ausgeprägtesten war die Entzündungsreaktion im Gehirn. Hier konnten die Forscher nachweisen: Entzündungszellen, wie CD8⁺-T-Zellen und entzündliche Monozyten, wandern in nahezu alle Bereiche des Gehirns ein.

„CD8⁺-T-Zellen werden bei vielen entzündlichen und abbauenden Hirnerkrankungen gesehen. Wir waren jedoch erstaunt über die Anzahl der eingewanderten Zellen im Vergleich zu anderen Erkrankungen“, sagt Dr. Stefan Nessler, wissenschaftlicher Mitarbeiter des Instituts für Neuropathologie der UMG und einer der Seniorautoren des Artikels. Die Forscher stellten zudem fest: Die Einwanderung dieser Entzündungszellen wird von weiteren Entzündungszeichen begleitet. In Untersuchungen der Mäuse mit Magnetresonanztomographie (MRT) zeigte sich eine für eine deutliche Entzündung des Gewebes typische Kontrastmittelaufnahme und Verlängerung der T2-Relaxation sowie eine deutliche Abnahme der Hirnmasse, die im Hippocampus besonders ausgeprägt war. „So war es für uns nicht verwunderlich, dass sich auch die Gedächtnisfunktion bei den Tieren verschlechterte“, sagt Kettwig, Erstautor der Publikation.

Mithilfe moderner Analyseverfahren, wie der Einzelzelltranskriptionsanalyse, gelang es den Forschern nachzuweisen, dass nahezu alle Zelltypen des Gehirns – Nervenzellen ebenso wie Gliazellen – durch die Interferonwirkung betroffen sind. Viele dieser Zellen regulieren durch die interferonvermittelte Entzündungsreaktion wichtige Prozesse für die Aufrechterhaltung der Gehirnfunktion herunter. Am meisten betroffen waren dabei die Mikrogliazellen.

Durch weitere Untersuchungen zum genauen Ablauf der beschriebenen Entzündungsreaktion erhoffen sich die Göttinger Forscher zielgerichtete Therapien entwickeln zu können, um die schädigende Wirkung des Interferons auf das Gehirn während der Entwicklung in der Schwangerschaft zu verhindern.