ESHRE 2018: Immunologische Behandlung nach wiederholten Fehlgeburten nicht sinnvoll

Eine häufig verwendete präventive Therapie bei wiederholten Fehlgeburten hat sich in einer großen Studie als unwirksam erwiesen.

Eine Immunreaktion auf eine Schwangerschaft (bei der die Gebärmutter den Embryo abstößt) soll eine Vielzahl von ansonsten “unerklärlichen” Fehlgeburten erklären. Daher wurde eine vorbeugende Behandlung zur Unterdrückung dieser immunologischen Abstoßung während der Implantation und der Schwangerschaft zu einem allgemein akzeptierten Ansatz, um wiederkehrende Fehlgeburten zu verhindern.

Angeboten wird eine Reihe “immunmodulatorischer” Behandlungen, von denen die meisten nicht evidenzbasiert sind und von denen die neueste der rekombinante humane Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (rhG-CSF) ist. In der Krebsmedizin wird er häufig eingesetzt, um nach der Chemotherapie die weißen Blutkörperchen zu erhöhen.

Eine große randomisierte placebokontrollierte Studie – die größte ihrer Art, die RESPONSE-Studie -, die am 3. Juli auf der 34. Jahrestagung der ESHRE beschrieben wurde, hat keinen Hinweis darauf gefunden, dass rhG-CSF im ersten Trimester der Schwangerschaft die Ergebnisse bei Frauen mit unerklärlichen wiederkehrende Fehlgeburten in der Anamnese verbessert.

Die Ergebnisse stellte Dr. Abey Eapen, Forschungsstipendiat am Tommys National Center for Miscarriage Research an der Universität von Birmingham, Großbritannien, und an der Universität von Iowa Hospital and Clinics, USA, vor. Die Studie, eine kontrollierte randomisierte Studie mit 150 Frauen mit unerklärlichen Fehlgeburten erfolgte an 21 Krankenhäusern in Großbritannien. (1)

Der Hintergrund der Studie: Eapen sagte, dass die Evidenz für rhG-CSF zur Prävention wiederkehrender Fehlgeburten auf nur einer randomisierten Studie an einem Einzelzentrum und vier weiteren Beobachtungsstudien beruhe. Diese hatten für einen statistisch signifikanten Anstieg der Raten von Schwangerschaften und Lebendgeburten in den Behandlungsgruppen gesprochen (2).

In der aktuellen Studie, bei der der Endpunkt als Rate klinischer Schwangerschaften in der 20. Schwangerschaftswoche definiert  war, waren 76 Frauen rhG-CSF und 74 Placebo randomisiert worden. Alle Probandinnen hatten mindestens drei unerklärliche Fehlgeburten erlitten, waren zwischen 18 und 37 Jahre alt und versuchten, auf natürliche Weise zu empfangen.

Bei der Nachuntersuchung zeigten die Ergebnisse nach 20 Wochen eine klinische Schwangerschaftsrate von 59,2% in der rhG-CSF-Gruppe und von 64,9% in der Placebogruppe, was auf einen neutralen Effekt der Behandlung hindeutet. Bei weiterer Beobachtung waren diese Raten bei Lebendgeborenen ähnlich offensichtlich.

“Der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor wird weltweit in der Reproduktionsmedizin zur Behandlung von Schwangerschaften sowohl auf natürlichem Wege als auch nach assistierter Reproduktion nach wiederholten Fehlgeburten eingesetzt”, sagte Eapen. “Einige Studien haben statistisch signifikante Verbesserungen der Raten klinischer Schwangerschaften vorgeschlagen, aber wir haben hier qualitativ hochwertige Beweise, dass rhG-CSF keine wirksame Behandlung für Patienten mit ungeklärten, wiederholten Fehlgeburten ist.”

Schätzungen zufolge leiden etwa 1-2% aller Paare an wiederkehrenden Fehlgeburten, aber Eapen sagte, dass es schwierig sei, die tatsächlichen Zahlen jener, die rhG-CSF anwenden, zu schätzen. “Es ist eine relativ neue Behandlung und wird hauptsächlich von Privat- und IVF-Kliniken angeboten.”

Er beschrieb auch die reproduktive Immunologie als einen “relativ neuen und jungen” Zweig der Reproduktionsmedizin. “Wir müssen uns zunächst auf eine akzeptable Definition auf der Grundlage verlässlicher und reproduzierbarer Laboruntersuchungen einigen, bevor wir eine Fehlgeburt als immunvermittelt kennzeichnen”, sagte er. “Die meisten Immuntherapie-Medikamente, die bisher in qualitativ hochwertigen Studien getestet wurden, haben keinen Nutzen gezeigt. Frauen, bei denen wiederholte Fehlgeburten diagnostiziert wurden, sind verletzlich. Daher ist es wichtig, dass sie, wenn sie aufgrund wiederholter Fehlgeburten eine immunmodulatorische Behandlung erhalten, zu den Erfolgsraten und dem potenziellen Risiko / Nutzen selbst in einem Forschungssetting beraten werden, geschweige denn in der klinischen Routine.”

Abstract O-064: Recombinant Human Granulocyte – Colony Stimulating Factor (rhG-CSF) in women with unexplained recurrent pregnancy losses (RESPONSE Study): randomised, double-blind, multicentre, placebo controlled trial

Anmerkungen
1. Die Probandinnen in der Studie hatten eine Vorgeschichte mit “unerklärlichen” wiederkehrenden Fehlgeburten (und nicht durch eine Immundysfunktion), weil, wie die Autoren sagen, “keinen akzeptierten Test für eine Immundysfunktion in der reproduktiven Immunologie gibt”. Es gibt auch einige Unstimmigkeiten in der Definition der wiederholten Fehlgeburt, mit Definitionen abhängig von Zeit (bis zu 12 Wochen oder später) und Anzahl. ESHRE-Richtlinien definieren wiederkehrende Fehlgeburten als drei oder mehr aufeinanderfolgende Schwangerschaftsverluste vor der 22. Schwangerschaftswoche. In dieser Studie wurde Fehlgeburten vor der 20.SSW gemessen, wobei die Behandlung während des ersten Trimesters (1-12 Wochen) erfolgte.

2. Immunologische Behandlungen bei wiederholten Fehlgeburten sind allgemein als umstritten. Ein Cochrane-Review von 2014 über ein breiteres Spektrum von Immuntherapien bei wiederholten Fehlgeburten ergab keine signifikanten Vorteile gegenüber Placebo.

3. Während immunologische Dysfunktion eine kleine Anzahl von Fehlgeburten erklären kann, sind andere häufigere Erklärungen genetische und chromosomale Probleme im Embryo, Blutgerinnungsstörungen, hormonelle Gründe, Infektionen und Gebärmutteranomalien. Etwa die Hälfte aller wiederkehrenden Fehlgeburten kann nicht erklärt werden.