Wirksame Kombination: Neue Strategie für eine bessere Behandlung des Rektumkarzinoms

Ein Team von Wissenschaftlern aus Mannheim und Heidelberg erforscht eine medikamentöse Kombinationstherapie, die die Strahlentherapie bei Enddarmkrebs wirksamer machen kann.

Laut der Universitätsmedizin Mannheim haben mehr als ein Drittel aller Darmkrebsfälle ihren Ursprung im Enddarm. Dabei, erklärt die Institution anlässlich der Publikation einer neuen Studie, würden Rektumkarzinome häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Zur Standardtherapie für die meisten lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinome gehört die neoadjuvante Chemoradiotherapie, und Bemühungen mit dem Ziel einer Verbesserung der Behandlungsergebnisse konzentrieren sich in der Regel darauf, die präoperative Chemotherapie zu intensivieren.

Das Problem dabei: Dies kann zwar tatsächlich das Ansprechen auf die Behandlung verbessern, geht jedoch häufig mit schweren Nebenwirkungen einher. Außerdem fehlt es bislang an gezielten medikamentösen Therapieansätzen, die molekulare Schwachstellen des Tumors ausnutzen, um ihn wirksam zu bekämpfen.

Ziel: Empfindlichkeit für die Strahlentherapie erhöhen

Ein Forschungsteam unter der Leitung von Prof. Johannes Betge vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und Prof. Tianzuo Zhan von der II. Medizinischen Klinik der Universitätsmedizin Mannheim verfolgt eine alternative Strategie, um die Therapie bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom zu verbessern. Mit diesem Vorgehen haben die Mediziner nach eigener Aussage im Labor schon sehr vielversprechende Ergebnisse erzielt: Die Wissenschaftler setzen auf eine medikamentöse Kombinationstherapie, die die Empfindlichkeit des Tumors für die anschließende Strahlentherapie erhöhen soll.

Die Untersuchungen im Labor erfolgten an Organoiden, die die Wissenschaftler aus Zellen von Patienten mit Enddarmkrebs herstellten. In Tests mit rund 1600 Medikamentenkombinationen und anschließender Strahlenbehandlung konnten die Forschenden neue Kombinationen von Medikamenten identifizieren, die die Wirkung der Strahlentherapie deutlich verbessern und trotzdem gut verträglich sind.

Unterdrückung aktivierter Ras-MAPK-Signalübertragung

Sie stellten fest, dass Inhibitoren der RAS-MAPK-Signalübertragung, und insbesondere MEK-Inhibitoren, das Ansprechen auf die Bestrahlung stark verbessern. Der RAS-MAPK-Signalweg ist eine wichtige zelluläre Signaltransduktionskaskade, die maßgeblich an der Kontrolle des Zellzyklus beteiligt ist. MEK-Inhibitoren greifen in den Signalweg ein, indem sie Transkriptionsfaktoren lahmlegen und damit die Vermehrung von Tumorzellen hemmen.

„Wir konnten zeigen, dass MEK-Inhibitoren Tumorzellen empfindlicher für Strahlung machen, indem sie die durch Bestrahlung aktivierte Ras-MAPK-Signalübertragung unterdrücken und zugleich zentrale DNA-Reparaturmechanismen der Zelle hemmen“, erklärt Zhan.

Erhöhte Wirksamkeit mit PARP-Inhibitor

Besonders wirksam war die zusätzliche Kombination mit einem PARP-Inhibitor. In Mausmodellen führte die Dreifach-Kombination aus Strahlung, MEK- und PARP-Inhibition zu einer deutlich verbesserten Kontrolle des Tumorwachstums – bei guter Verträglichkeit.

„Diese Ergebnisse liefern eine starke experimentelle Grundlage, um die Kombinationstherapie künftig auch in klinischen Studien bei Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom zu testen“, betont Betge

Das Projekt wurde unter anderem durch die Hector-Stiftung gefördert.