Zell-Extrusion: Neuer potenzieller Mechanismus für Sehverlust entdeckt

Anhand im Labor hergestellter menschlicher Mini-Netzhäute haben Forschende komplexe Veränderungen der Netzhaut entdeckt, die sogenannte Zell-Extrusion. Diese könnte einen potenziellen Mechanismus für neurodegenerative Erkrankungen der Netzhaut darstellen.

Sehzellen in der menschlichen Netzhaut sterben bei einigen Erkrankungen möglicherweise nicht nur ab, sondern werden zuvor mechanisch aus dem Gewebe befördert. Das fanden Wissenschaftler vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und vom Zentrum für Regenerative Therapien Dresden (CRTD) an der TU Dresden heraus. Für ihre Forschung nutzten sie im Labor hergestellte menschliche Netzhautorganoide. Die Entdeckung könnte insbesondere in Zusammenhang mit der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) den Weg für gänzlich neue Forschungsansätze ebnen.

„Dieses Prinzip, das als Zell-Extrusion bezeichnet wird, wurde bislang noch nicht bei neurodegenerativen Erkrankungen untersucht“, sagte Prof. Mike Karl, der die Forschungsgruppe leitet. AMD ist die Hauptursache für Erblindung und schwere Sehbehinderung in Deutschland. Schätzungen zufolge leidet ein Viertel der Menschen über 60 Jahren an AMD. Bei der Erkrankung sterben in der Makula tausende Photorezeptoren ab.

„Das war der Ausgangspunkt für unser Forschungsprojekt: Wir haben beobachtet, dass Photorezeptoren verloren gehen, konnten aber in der Netzhaut keinen Zelltod feststellen“, erklärte Karl, der am Dresdner Standort des DZNE und am CRTD tätig ist. „Die Hälfte aller Photorezeptoren ist innerhalb von zehn Tagen aus dem Netzhaut-Organoid verschwunden, aber offenkundig sind sie nicht in der Netzhaut gestorben. Das hat uns neugierig gemacht.“

Für die Forschenden – beteiligt waren neben dem DZNE und dem CRTD an der TU Dresden auch das Umweltforschungszentrum Leipzig (UFZ) – begann eine aufwendige Fahndung nach den Ursachen. Eine Studie aus dem Jahr 2012 bildete die Grundlage (doi: 10.1038/nature10999): Jody Rosenblatt vom King’s College in London hatte damals erstmals die Extrusion lebender Zellen beschrieben. Die dadurch außenliegenden Zellen sterben erst dann in Folge ab. Sie wies diesen Mechanismus an einfachen Epithelzellen der Niere nach. Karl und sein Team zeigten, dass diese Extrusion auch in der viel komplexeren Netzhaut, ausgelöst werden kann und zu Degeneration führt. Schon zuvor fanden Forschende heraus, dass sich bei AMD-Patienten einige Zellen außerhalb der Netzhaut befanden. Die Ursache dafür war bislang allerdings nicht bekannt. Die Zell-Extrusion könnte jetzt die fehlende Erklärung liefern.

Die Wissenschaftler machten sich dabei eine zuvor entwickelte Technik zunutze: Netzhautorganoide. Diese weisen einige spezifische Merkmale der menschlichen Makula auf. Das Team fand heraus, dass zwei Substanzen die bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen zuvor beschrieben wurden – die Proteine HBEGF und TNF – ausreichen, um eine Degeneration im Netzhaut-Organoid auszulösen.

Während dieses Prozesses filmten die Forschenden die Organoide in Echtzeit; das sogenannte Live-Imaging gilt als Goldstandard, um Veränderungen von Zellen zu verfolgen. „Wir konnten die Degeneration von Photorezeptoren durch die Zell-Extrusion im Labor aufzeichnen“, sagt der Forschungsgruppenleiter. Die Wissenschaftler entdeckten, dass diese Extrusion durch Aktivierung des Proteins PIEZO1 ausgelöst wird, einem Sensor für biomechanische Kräfte.

Dass die Biomechanik möglicherweise eine größere Rolle bei der Degeneration der Netzhaut spielen könnte, ist eine neue Erkenntnis. „Die Netzhaut ist nicht als biomechanisch aktives Gewebe wie etwa ein Muskel bekannt. Man wusste, dass Erkrankungen im Nervensystem mit Formveränderungen von Zellen einhergehen, aber inwieweit sie von biomechanischen Kräften reguliert werden, wurde bislang noch nicht untersucht“, so Karl. Dank der Organoide konnte das Team die Prozesse im Zeitraffer beobachten: Während es bei AMD-Patienten mehrere Jahre oder sogar Jahrzehnte dauert, bis Photorezeptoren verschwinden, konnte dieser Prozess im Labor in nur 40 Tagen nachvollzogen werden. Im nächsten Schritt wollen die Forschenden untersuchen, ob dieser Mechanismus in der Netzhaut von Patienten genauso auftritt. Erste Daten und viele inhaltliche Übereinstimmungen legen  das nahe.

Darüber hinaus konnte das Dresdner Forscherteam die Extrusion unter Laborbedingungen im Modell verhindern: Mit einem speziellen Schlangengift blockierten sie den Mechanosensor PIEZO1 auf den Zellen. In Folge wurden die Ausstoßung der Photorezeptoren und auch weitere krankhafte Veränderungen in der Netzhaut verhindert. „Das macht Hoffnung auf die Entwicklung künftiger präventiver und therapeutischer Behandlungen für komplexe neurodegenerative Erkrankungen wie der AMD“, bilanzierte Karl.