Zirkumskripte Sklerodermie: Neue Behandlungsmöglichkeit mit Januskinase-Inhibitor

Forschende der National Institutes of Health (NIH) haben entdeckt, dass Personen mit zirkumskripter Sklerodermie (pansklerotische Morphea) eine überaktive Version des Proteins STAT4 besitzen, das Entzündungen und die Wundheilung reguliert. Ihre Studie legt nahe, dass Ruxolitinib eine wirksame Behandlung für Patienten mit dieser Erkrankung sein könnte.

Die zirkumskripte Sklerodermie ist eine Erkrankung, die erstmals vor etwa 100 Jahren in der medizinischen Literatur beschrieben wurde. Sie verursacht schwere Hautläsionen und eine schlechte Wundheilung, die zu einer tiefen Vernarbung aller Haut- und Muskelschichten führt. Die Muskeln verhärten sich, die Gelenke versteifen und die Mobilität wird eingeschränkt.

Bestehende Behandlungen der zirkumskripten Sklerodermie zielen darauf ab, die Progression zu stoppen, aber die bisherigen Therapien sind meist unwirksam und haben schwere Nebenwirkungen. Menschen mit dieser Krankheit leben in der Regel nicht länger als zehn Jahre nach ihrer Diagnose. 

Die genetische Ursache der Erkrankung war bisher nicht bekannt. „Forschende dachten bisher, dass diese Erkrankung durch das Immunsystem verursacht wird, das die Haut angreift“, sagt Sarah Blackstone, Doktorandin in der Abteilung für Entzündungskrankheiten des National Human Genome Research Institute (NHGRI), das zum NIH gehört. „Wir haben jedoch festgestellt, dass dies eine zu starke Vereinfachung ist und dass sowohl die Haut als auch das Immunsystem eine aktive Rolle bei der pansklerotischen Morphea spielen.“ 

Die Arbeitsgruppe untersuchte mithilfe der Genomsequenzierung vier Personen mit der seltenen Erkrankung und stellte fest, dass alle vier genomische Varianten im STAT4-Gen aufweisen. Das STAT4-Gen kodiert einen Transkriptionsfaktor, der dabei hilft, Gene ein- und auszuschalten. Das STAT4-Protein spielt nicht nur eine Rolle bei der Bekämpfung von Infektionen, sondern steuert auch wichtige Aspekte der Wundheilung in der Haut. 

„Bislang gab es keine Standardbehandlung für diese Erkrankung, weil sie so selten ist und nicht gut verstanden wird. Unsere Studie bietet jedoch eine wichtige neue Behandlungsmöglichkeit für diese Patienten“, so Blackstone.   

Die Forschenden fanden heraus, dass die STAT4-Genomvarianten bei diesen vier Patienten zu einem überaktiven STAT4-Protein führen, was eine positive Rückkopplungsschleife von Entzündungen und Wundheilungsstörungen auslöst, die sich mit der Zeit verschlimmert. Um diese Rückkopplungsschleife zu stoppen, setzten sie gezielt Januskinase (JAK) im Entzündungsweg ein, das mit dem STAT4-Molekül interagiert. Als die Forschenden die Patienten mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib behandelten, besserten sich die Hautausschläge und Geschwüre der Patienten deutlich.  

„Die Ergebnisse dieser Studie eröffnen die Möglichkeit, dass JAK-Inhibitoren auch bei anderen entzündlichen Hauterkrankungen oder bei Erkrankungen im Zusammenhang mit der Vernarbung von Gewebe eingesetzt werden können, sei es in der Lunge, in der Leber oder im Knochenmark“, so Dr. Dan Kastner, Leiter der Abteilung für Entzündungskrankheiten des NHGRI und einer der Hauptautoren der Studie.