Zusatz von CDK4/6-Inhibitor zu Fulvestrant bei ER+ Brustkrebs: Bei niedrigem Neurofibromin-Spiegel effektiver

Eine neue Studie von Forschern des Baylor College of Medicine in Houston, USA, gibt Hoffnung auf einen personalisierteren Ansatz zur Behandlung von Östrogenrezeptor-positivem (ER+) Brustkrebs.

Das Team identifizierte in präklinischen Modellen für ER+-Brustkrebs einen Biomarker, der darauf hinweist, dass der Tumor eher auf die Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren anspricht.

Die Ergebnisse sprechen für weitere klinische Studien, um zu klären, ob dieser Marker dazu beitragen kann, Patientinnen zu identifizieren, die von CDK4/6-Inhibitoren profitieren könnten. Die Studie ist in „Science Translational Medicine“ erschienen.

Welche Patientinnen profitieren wirklich von CDK4/6-Inhibitoren?

ER+-Brustkrebs ist für sein Wachstum auf Östrogen angewiesen und wird typischerweise mit endokrinen Therapien behandelt, die die Wirkung von Östrogen blockieren. Um die Ergebnisse zu verbessern, werden CDK4/6-Inhibitoren wie Abemaciclib und Ribociclib zusätzlich zur endokrinen Therapie eingesetzt, um einen Rückfall zu verhindern. Infolgedessen sind viele Patientinnen einer Langzeitbehandlung mit CDK4/6-Inhibitoren (bis zu drei Jahre) und Nebenwirkungen ausgesetzt, ohne dass klar ist, welche Patientinnen wirklich von diesen Wirkstoffen profitieren.

Das Forschungsteam entdeckte, dass etwa 20 Prozent der ER+-Mammakarzinome niedrige Konzentrationen des Tumorsuppressor-Proteins Neurofibromin aufweisen, das vom NF1-Gen kodiert wird. In präklinischen Experimenten an Tiermodellen, die aus Patiententumoren (PDX) und Daten aus klinischen Studien gewonnen wurden, sprachen diese Fälle weniger auf endokrine Therapien an, jedoch besser auf CDK4/6-Inhibitoren.

Diese Studie wurde von Dr. Ze-Yi Zheng, Dr. Anran Chen, Dr. Matthew Ellis (jetzt bei Guardant Health) und Dr. Eric Chang am Lester and Sue Smith Breast Center in Baylor geleitet. Ihre Arbeit wurde von klinischen Daten inspiriert, die zeigten, dass Tumoren mit reduziertem NF1 eine ungewöhnlich hohe CDK4/6-Aktivität aufwiesen, was auf eine Empfindlichkeit gegenüber der CDK4-Hemmung hindeutet.

Dauerhafte Remissionen in Tiermodellen

„Molekulare Daten aus Patientenproben können der Laborforschung wichtige neue Wege weisen“, erklärte Chang, Professorin am Brustzentrum und Mitglied des Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center am Baylor College.

„Wenn ein CDK4/6-Inhibitor zu Fulvestrant hinzugesetzt wurde, konnten wir in PDX-Tiermodellen deutliche dauerhafte Remissionen beobachten“, so Chang. „Diese präklinischen Ergebnisse wurden durch die Analyse serieller Biopsie-Proben von Patientinnen untermauert, die vor der Operation mit einem Aromatasehemmer allein und anschließend durch den Zusatz des CDK4/6-Inhibitors Palbociclib behandelt wurden.“

„Zur Validierung unserer Ergebnisse sind weitere klinische Studien erforderlich“, so Ellis. „Eine große Herausforderung bestand darin, einen zuverlässigen klinischen Test zur Bestimmung des NF1-Spiegels in Patientenproben zu entwickeln, damit bestätigende klinische Studien durchgeführt werden können.“

Test zur Messung der Menge des NF1-Proteins entwickelt

Als Reaktion darauf entwickelte das Chang-Labor immunhistochemische und massenspektrometrische Tests zur direkten Messung der Menge des NF1-Proteins. Diese vielversprechenden Instrumente könnten dazu beitragen, jene Patientinnen zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten von CDK4/6-Inhibitoren profitieren, sodass diese Medikamente gezielter verschrieben werden können.

Diese Arbeit wurde durch die National Institutes of Health (NIH) mit den Fördermitteln P50CA186784, U54CA233223 und P30CA125123 gefördert. Zuschüsse des Verteidigungsministeriums: W81XWH-21-1-0106, W81XWH-21-1-0634, HT94252410103, und Auszeichnungen der Cancer Prevention & Research Institutes of Texas: RR160027 und RP210227.