Nierenfibrose: Zwei Proteine als mögliche Therapieziele identifiziert

Laut einer aktuellen Studie könnte die gezielte Hemmung der HDAC3-Aktivität oder die Wiederherstellung der RASAL1-Expression vielversprechende therapeutische Strategien für Nierenfibrose darstellen.

Ein charakteristisches Ereignis, das die Nierenfibrose vorantreibt, ist die abnorme Aktivierung renaler interstitieller Fibroblasten und deren Umwandlung in Matrix-produzierende Myofibroblasten – ein Prozess, der als Fibroblasten-Myofibroblasten-Transition bezeichnet wird, erklären die Autoren. Trotz umfangreicher Forschung würden jedoch weiterhin wirksame therapeutische Strategien fehlen, die in der Lage sind, fibrotische Umbauprozesse rückgängig zu machen, heißt es weiter.

Das RAS-Protein-Aktivator-ähnliche Protein 1 (RASAL1) ist ein wichtiger antifibrotischer Regulator, der die Fibroblastenaktivierung und die Produktion extrazellulärer Matrix hemmt, so die Wissenschaftler. Frühere Studien hätten gezeigt, dass RASAL1 in fibrotischen Nieren dauerhaft inaktiviert ist. Die epigenetischen Mechanismen, die für diese anhaltende Hemmung verantwortlich sind, sowie ihre funktionelle Bedeutung bei der Nierenfibrose seien jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt.

Ein zentraler epigenetischer Regulator ist Histon-Deacetylase 3 (HDAC3), der an der Chromatin-Remodellierung und der Transkriptionskontrolle beteiligt ist. Seine Rolle bei der Fibroblastenaktivierung und seine Transkriptionspartner bei der Nierenfibrose seien jedoch noch weitgehend unerforscht.

Ziel der Studie war es vor diesem Hintergrund, den epigenetischen Mechanismus der RASAL1-Hemmung zu definieren und seinen Beitrag zur Fibroblastenaktivierung und renalen Fibrogenese zu klären. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Research“ veröffentlicht.

Epigenetische Mechanismen im Fokus

Mithilfe zweier etablierter Mausmodelle der Nierenfibrose – einseitiger Harnleiterobstruktion und durch Aristolochiasäure I induzierter Nierenschädigung – beobachteten die Forscher einen konsistenten Anstieg der HDAC3-Expression, begleitet von einer deutlichen Suppression von RASAL1 in fibrotischen Nieren.

Molekulare und histologische Analysen zeigten, dass diese Veränderungen eng mit einer verstärkten Fibroblastenaktivierung und extrazellulären Matrixablagerung assoziiert waren. Wichtig ist laut den Autoren, dass Analysen von menschlichen Nierenbiopsieproben darüber hinaus bestätigten, dass erhöhte HDAC3-Werte und eine reduzierte RASAL1-Expression mit dem Schweregrad der renalen interstitiellen Fibrose korrelierten.

Auf mechanistischer Ebene zeigte die Studie, dass HDAC3 nicht allein wirkt, sondern mit dem Transkriptionsfaktor Yin Yang 1 (YY1) zusammenwirkt, um die RASAL1-Transkription zu unterdrücken. Es wurde gezeigt, dass HDAC3 und YY1 einen repressiven Komplex bilden, der direkt an den RASAL1-Promotor bindet und dort Histon-Deacetylierung und transkriptionelle Stilllegung induziert. Chromatin-Immunpräzipitation und Promotor-Reporter-Assays bestätigten, dass YY1 als essenzieller Kofaktor fungiert, der die HDAC3-vermittelte epigenetische Repression von RASAL1 ermöglicht.

Um zu untersuchen, ob RASAL1 die antifibrotischen Effekte der HDAC3-Hemmung vermittelt, führten die Forscher eine gezielte Herunterregulierung von RASAL1 in mit RGFP966 behandelten Mäusen durch. Interessanterweise hob die Hemmung von RASAL1 die schützenden Effekte der HDAC3-Hemmung weitgehend auf, was zur Reaktivierung der Fibroblasten-Myofibroblasten-Transition und einer Verschlimmerung der Nierenfibrose führte.

Diese Ergebnisse liefern laut den Autoren einen kausalen Beweis dafür, dass die Derepression von RASAL1 für die antifibrotische Funktion der HDAC3-Hemmung essenziell ist.

Fibrotische Umstrukturierung rückgängig machen

Aktuell sind die Therapieoptionen für Nierenfibrose äußerst begrenzt. Die meisten Behandlungen konzentrieren sich darauf, das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen, anstatt die fibrotische Umstrukturierung rückgängig zu machen, so die Forscher. Ihre Studie identifiziere hingegen die epigenetische Repression von RASAL1 durch HDAC3 in Zusammenarbeit mit YY1 als einen bisher unbekannten Mechanismus, der die Fibroblastenaktivierung und Nierenfibrose antreibt.

Ihre Forschungsergebnisse deuteten darauf hin, dass die gezielte Hemmung der HDAC3-Aktivität oder die Wiederherstellung der RASAL1-Expression vielversprechende therapeutische Strategien für Nierenfibrose und möglicherweise auch für andere fibrotische Erkrankungen darstellen könnten.

Da selektive HDAC3-Inhibitoren bereits in der Entwicklung sind, liefere ihre Arbeit eine wichtige theoretische Grundlage für zukünftige translationale Studien zur epigenetischen Therapie bei chronischer Nierenerkrankung, betonen die Wissenschaftler abschließend.

(ri/BIERMANN)

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