Akute Nierenfunktionseinschränkung: PAK4 im Nierentubulus trägt zur Gewebeschädigung bei

Laut einer neuen Studie aus Südkorea trägt bei Pateinten mit einer akuten Nierenfunktionseinschränkung (AKI) PAK4 im Nierentubulus zur Gewebeschädigung während einer Ischämie-Reperfusionsverletzung bei.

Die AKI nach Ischämie-Reperfusion stellt nach wie vor eine erhebliche perioperative Herausforderung dar, für die es keine wirksame Behandlung gibt, erklären eingangs die Autoren. Die p21-aktivierte Kinase 4 (PAK4), ein nachgeschalteter Effektor der Rho-GTPase, wurde bei der hepatischen Ischämie-Reperfusionsschädigung untersucht, ihre Rolle bei der Ischämie-Reperfusion der Nieren ist jedoch unbekannt, heißt es weiter.

Die neuen Forschungsergebnisse des Advanced Institute of Science and Technology, Südkorea, wurden in der Fachzeitschrift „Journal of the American Society of Nephrology“ veröffentlicht.

Abmilderung festgestellt

Im Tierversuch unterzogen die Forscher Wildtyp- und proximale Tubulus-spezifische Pak4-Knockout-Mäuse wurden einer 25-minütigen Ischämie und einer anschließenden 24-stündigen Reperfusion. Dann setzten sie primäre Tubuluszellen und HK-2-Zellen einer Hypoxie-Reoxygenationsschädigung aus, um die Auswirkungen von PAK4 in vitro zu untersuchen. Der selektive Abbau von PAK4 wurde mit Hilfe von Proteolyse-Targeting-Chimären (PROTAC) eingesetzt, um die AKI zu verbessern.

Nach einer Ischämie-Reperfusion wurde die Expression von PAK4 durch den Hypoxie-induzierbaren Faktor 1 alpha in den Nieren von Mäusen hochreguliert. Im Ergebnis zeigte sich, dass die Deletion von PAK4 in proximalen Tubuluszellen, nicht aber in myeloischen Zellen, die durch Ischämie-Reperfusion ausgelöste AKI signifikant abmilderte. Das wurde deutlich im Vergleich zu Kontrollmäusen durch geringere Werte von Blut-Harnstoff-Stickstoff, Kreatinin, tubulärer Nekrose, Apoptose, Makrophageninfiltration und Lipidanreicherung.

„Weitere Untersuchungen zeigten, dass PAK4 die Glutathionperoxidase 3 an T47 phosphoryliert, was zu ihrem proteasomalen Abbau führt. Darüber hinaus bewahrte die Vorbehandlung von Mäusen mit PAK4 PROTAC die Glutathionperoxidase 3 und verbesserte die Fettsäure-β-Oxidation, wodurch sie vor AKI geschützt wurde“, berichten weiter die Autoren. In Nierengeweben von Menschen mit einer Nierentransplantation wurden erhöhte Konzentrationen des PAK4-Proteins und eine Phosphorylierung der Glutathionperoxidase 3 an T47 beobachtet.

Die Forscher schlussfolgern daraus, dass PAK4 im Nierentubulus zur Gewebeschädigung während einer Ischämie-Reperfusionsverletzung beiträgt, während PAK4 PROTAC die Ischämie-Reperfusionsverletzung durch Verringerung des oxidativen Stresses und Förderung der Fettsäure-β-Oxidation abschwächt. (ir)