Alzheimer: Ein natürlich vorkommendes Molekül kann die Bildung von Fibrillen verhindern

Ein natürlich vorkommendes Molekül könnte helfen, die schädliche Bildung von Amyloid-Fibrillen bei Alzheimer zu verhindern, ohne die physiologische Funktion der Kondensate zu beeinträchtigen.

Proteintröpfchen erfüllen wichtige biologische Funktionen in Zellen. Bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer können diese flüssigkeitsähnlichen Tröpfchen jedoch feste Aggregate, sogenannte Fibrillen, bilden. Dies beeinträchtigt die normalen physiologischen Funktionen der Tröpfchen, darunter die Stabilisierung von Mikrotubuli, die den Stofftransport in Neuronen ermöglichen. Wie können Wissenschaftler also die Fibrillenbildung verhindern und gleichzeitig die Funktion der Proteintröpfchen erhalten?

Biophysiker der University at Buffalo berichten, dass sie mithilfe eines natürlich vorkommenden kleinen Moleküls, das bereits in Zellen vorhanden ist, einen Weg gefunden haben. In einer in „Nature Communications“ veröffentlichten Studie zeigen sie, dass der Metabolit L-Arginin die Stabilität von Proteintröpfchen erhöht, sie vor der Fibrillenbildung schützt und ihre Fähigkeit zur Stabilisierung und Organisation von Mikrotubuli bewahrt. Die Studie dient als Machbarkeitsnachweis für die Identifizierung kleiner Moleküle, die die Fibrillenbildung hemmen, ohne die Funktion der Tröpfchen zu beeinträchtigen.

„Diese Ergebnisse zeigen, dass die Bildung von Proteintröpfchen und -fibrillen zwei voneinander trennbare Prozesse sind und dass der eine verhindert werden kann, ohne den anderen zu beeinträchtigen“, erklärt die korrespondierende Autorin der Studie, Dr. Priya Banerjee, Professorin am Fachbereich Physik der University at Buffalo.

Rekonstruktion der Fibrillenbildung im Labor

Banerjees Forschung konzentriert sich auf Tröpfchen aus Proteinen, RNA und DNA. Diese auch als biomolekulare Kondensate bekannten Tröpfchen spielen eine entscheidende Rolle in normalen Zellprozessen, verhalten sich aber bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen sowie bei Krebs abnormal.

Ein solches Protein, Tau, kann Tröpfchen bilden, die sich allmählich in Fibrillen, sogenannte Amyloide, umwandeln. Diese Tau-Fibrillen gehören zu den charakteristischen Proteinablagerungen bei der Alzheimer-Krankheit, lagern sich aber – anders als die bekannten Amyloid-beta-Plaques, die sich außerhalb von Neuronen bilden – innerhalb der Neuronen ab.

In dieser Studie entwickelte Banerjees Team einen Bottom-up-Bioengineering-Ansatz mit einer gentechnisch modifizierten Tau-Variante, um die Entstehung flüssigkeitsähnlicher Proteintröpfchen und deren schrittweise Umwandlung in Fibrillen nachzubilden.

Dieses System zeigte, dass die Fibrillenbildung an der Oberfläche der Tröpfchen und nicht im Inneren stattfindet. „Das bedeutet, dass das Innere des Tröpfchens während der Fibrillenbildung flüssigkeitsähnlich und funktionsfähig bleibt. So ist es möglich, das Tröpfchen intakt zu halten, indem man die Fibrillenbildung an der Oberfläche blockiert“, erklärt Erstautor Tharun Selvam Mahendran, Doktorand in Banerjees Labor.

L-Arginin stabilisiert Tröpfchen und hemmt Aggregation

Die Forscher fügten ihrem gentechnisch veränderten Tau-Tröpfchensystem L-Arginin hinzu, das bekanntermaßen die Bildung von Proteinaggregaten hemmt. Sie beobachteten, dass die Tröpfchen länger flüssigkeitsähnlich blieben, die Fibrillenbildung abnahm und die Tröpfchen weiterhin Mikrotubuli bildeten.

„Gesunde Zellen verwenden möglicherweise bereits kleine Moleküle wie L-Arginin, um die Tröpfchen zu stabilisieren und davor zu bewahren, in etwas toxisches umgewandelt zu werden“, so Banerjee. „Moleküle wie L-Arginin könnten also dazu beitragen, die Entwicklung von Therapien zu lenken, die auf die Fibrillenbildung bei Alzheimer abzielen.“

(lj/BIERMANN)

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