Nach der Narkose: Weibliche Gehirne reagieren anders auf Ketamin

Während einer Ketamin-Narkose verstummen die Nervenzellen, beim Erwachen vernetzen sie sich neu. Forschende konnten nun erstmals nachweisen, dass Immunzellen im Gehirn bei diesem Prozess eine entscheidende Rolle spielen – mit geschlechtsspezifischen Unterschieden. 

Im Gegensatz zu anderen Narkosemitteln macht Ketamin nicht nur bewusstlos, sondern wirkt sich auch auf die Schmerzempfindung und das Gedächtnis aus. Es dämpft die Kommunikation zwischen Nervenzellen, also genau jenes Netzwerk, welches nach der Anästhesie wieder zur normalen Funktion zurückkehren muss. Wie genau der Erholungsprozess abläuft und ob sich männliche und weibliche Gehirne darin unterscheiden, war bisher unklar. Ein Forschungsteam vom Institute of Science and Technology Austria (ISTA) und Forschende vom Allen Institute in Seattle (USA) liefert in einer aktuellen Studie in der Fachzeitschrift „Science Advances“ erste Antworten.

Mikroglia als entscheidende Mediatoren der Plastizität

Die ISTA-Forschungsgruppe rund um Prof. Sandra Siegert entdeckte, dass die Mikroglia im Gehirn weiblicher und männlicher Mäuse unterschiedlich auf eine Ketamin-Narkose reagieren. Mit einem „cranial window“ – einem operativ eingesetzten Fenster, das einen mikroskopischen Blick in das Gehirn der Mäuse ermöglicht – analysierte der Wissenschaftler Alessandro Venturino vom ISTA, wie sich Mikroglia und Neuronen während des Aufwachens nach einer Ketamin-Anästhesie verhalten. Dabei wurden beide Zellarten mit fluoreszierenden Farbstoffen markiert und leuchteten anschließend unter dem Mikroskop.

Die Forschenden beobachteten die dynamischen Interaktionen der Mikroglia mit den Neuronen. Als sich die weiblichen Mäuse von der Narkose erholten, begannen die Mikroglia überraschenderweise, längere Kontakte zu den Neuronen aufzubauen. Gleichzeitig begann die synaptische Umstrukturierung und Plastizität. Bemerkenswerterweise war dieses Phänomen bei männlichen Mäusen nicht zu beobachten. Darüber hinaus fand auch bei Mäusen ohne Mikroglia kein solcher synaptischer Umbau statt, was darauf hindeutet, dass Mikroglia entscheidende Mediatoren dieser mit der Erholung verbundenen Plastizität sind.

„Das Spannende war, dass wir diese Plastizität, also die Eigenschaft des Gehirns, sich zu verändern und anzupassen bzw. in diesem Fall zu regenerieren, nur bei Weibchen beobachten konnten“, erklärt Venturino die zurückliegenden Beobachtungen.

Die Erkenntnisse über die Reaktion der Mikroglia auf Ketamin haben Siegert und Venturino inzwischen dazu inspiriert, Syntropic Medical mitzugründen – ein Start-up im XISTA-Ökosystem des ISTA, das untersucht, wie flackerndes Licht mit einer Frequenz von 60 Hz solche neuronalen Netzwerke im Gehirn „aufweichen” kann.

Positiver Stress führt zu Gehirnveränderungen

Um weiter zu entschlüsseln, warum die weiblichen Tiere eine höhere neuronale Plasitizität aufweisen, führten die Forschenden weitere Experimente durch. Diese ergaben, dass das Stresshormon Corticosteron eine Schlüsselrolle spielt. „Während der Erholung von der Narkose steigt der Corticosteron-Spiegel an, was bei weiblichen Mäusen spezifisch das Stressreaktions-Gen Fkbp5 in den Mikroglia aktiviert. Dieses Gen kodiert für das Protein FKBP51, das der Zelle hilft, mit Stresssignalen umzugehen – und das offenbar die Mikroglia dazu veranlasst, mit Neuronen zu interagieren“, erklärt Venturino, Erstautor der jüngst publizierten Studie.

Um sicher zu sein, dass wirklich Corticosteron der Hauptgrund ist, entfernten die Forschenden die Nebennieren der Tiere. Dies führte dazu, dass der enge Kontakt zwischen den Mikroglia und den Neuronen nach dem Aufwachen aus der Ketmain-Narkose verschwand. „Diese Ergebnisse zeigten deutlich, dass das Corticosteron diese Reaktion bei weiblichen Mäusen auslöst“, erläutert Venturino. Siegert ergänzt: „Sie unterstreichen auch, dass Stresshormone – entgegen ihrem schlechten Ruf – für bestimmte Prozesse im Gehirn wichtig sind.“

Evolutionäre Hypothese

Warum bei weiblichen Mäusen der Prozess anders ist als bei männlichen, lässt sich zum jetzigen Zeitpunkt nur spekulieren. Es ist noch unklar, ob das männliche Gehirn einen ähnlichen Mechanismus nutzt, der lediglich verzögert abläuft, oder ob es eine andere Strategie verfolgt. „Mikroglia erlauben eine schnelle Anpassung und höchstwahrscheinlich reagieren diese Zellen empfindlicher auf bestimmte Stress-Signale“, erklärt Siegert.

Von einem evolutionären Standpunkt könnte man davon ausgehen, dass Frauen tendenziell größere Anforderungen an soziale, emotionale, Multitasking-bezogene Anpassungsfähigkeit erlebt haben, zum Beispiel durch die Kinderpflege, Nahrungsbeschaffung oder soziale Koordination von Gruppen, so die Professorin. Das weibliche Gehirn musste daher schneller reagieren und sich anpassen.

„Das ist etwas Gutes“, meint Siegert. „Ist diese Plastizität aber zu stark und wiederholt sich häufig, steigt das Risiko, an Depressionen zu erkranken. Denn wir wissen auch, dass bei Frauen die Prävalenz für psychiatrische Erkrankungen höher ist als bei Männern.“

Geschlechtsspezifische Unterschiede stärker berücksichtigen

Siegert führt weiter aus, dass sie und ihre Kolleginnen und Kollegen während ihrer Literaturrecherche kaum Studien gefunden haben, bei denen Ketamin an Frauen getestet worden ist. „Es gab nur eine Handvoll Fallstudien, die zeigten, dass Frauen nach einer Ketamin-Anästhesie häufiger unter Übelkeit und Erbrechen leiden.“

Angesichts der Tatsache, dass Ketamin auch als Antidepressivum eingesetzt wird, sei es umso wichtiger, dessen Wirkungsweise in den unterschiedlichen biologischen Geschlechtern zu verstehen. „Es ist erstaunlich, wie selbstverständlich man vielerorts immer noch davon ausgeht, dass Männer und Frauen in ihren körperlichen Reaktionen ähnlich sind, obwohl das nicht der Fall ist“, betont Siegert.

Forschungsergebnisse wie diese sind ein Weg in die richtige Richtung: Sie machen deutlich, dass Medikamente bei Frauen und Männern unterschiedlich wirken und sind ein Appell, geschlechtsspezifische Unterschiede in zukünftigen Studien stärker zu berücksichtigen.