Alzheimer: Neuer Wirkstoffkandidat senkt pTau-Last und verbessert die Kognition

Forschende der University of California in Los Angeles, USA, haben einen Wirkstoffkandidaten identifiziert, der die pTau-Last im Gehirn von Mäusen senkt und das Gedächtnis der Tiere verbessert, indem er die Produktion eines schützenden Proteins ankurbelt.

Die Wissenschaftler konzentrierten sich auf das Protein Clusterin (CLU), das entscheidend dazu beiträgt, die Bildung von Amyloid-beta-Plaques und Tau-Proteinen zu verhindern, die die Kommunikation zwischen den Gehirnzellen stören und zu Gedächtnisstörungen führen – ein typisches Symptom der Alzheimer-Krankheit.

Vor mehr als einem Jahrzehnt wurde eine Variante des Gens, das CLU kodiert, als drittstärkster genetischer Risikofaktor für spät auftretende Alzheimer-Krankheit identifiziert. Kürzlich wurde berichtet, dass ein erhöhter CLU-Proteinspiegel Schutz vor Alzheimer und kognitivem Verfall bieten könnte. Forscher der UCLA Health unter der Leitung von Varghese John identifizierten ein kleines Molekül, DDL-357, das die Konzentration von sekretiertem Clusterin (sCLU) in Alzheimer-Mausmodellen erhöhte, was zu einer Verringerung des toxischen Proteins Phospho-Tau (pTau) und einer Verbesserung der Mitochondrienfunktion führte. Beides sind Faktoren, die mit dem Fortschreiten der Krankheit in Verbindung stehen. DDL-357 verbesserte auch das Gedächtnis der behandelten Mäuse in kognitiven Labyrinthtests.

„Unsere Ergebnisse öffnen die Tür für die Entwicklung neuer Therapien, die nicht nur die zugrunde liegenden Ursachen der Alzheimer-Krankheit bekämpfen, sondern auch verlorene kognitive Funktionen wiederherstellen – etwas, das mit den bestehenden Therapien noch nicht erreicht werden konnte“, erklärte John, Professor für Neurologie und Direktor des Drug Discovery Laboratory (DDL) am Mary S. Easton Center for Alzheimer’s Disease Research and Care an der UCLA.

Der Wirkstoffkandidat befindet sich zwar noch in der vorklinischen Testphase und ist noch weit von Tests am Menschen entfernt, aber erste Ergebnisse deuten darauf hin, „dass er in Kombination mit bestehenden Alzheimer-Behandlungen wirken und auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson und amyotropher Lateralsklerose wirksam sein könnte“, erklärte John.

DDL-357 ist einer von einer ganzen Reihe an Wirkstoffkandidaten, die John und seine Kollegen vom Drug Discovery Laboratory der UCLA Health als potenzielle Kandidaten für die Entwicklung von Alzheimer-Medikamenten identifiziert haben. Für das Molekül DDL-920 konnten die Forschenden vor Kurzem zeigen, dass es die kognitiven Funktionen in Alzheimer-Modellmäusen wiederherstellt, indem es die Gedächtnisbahnen im Gehirn ankurbelt und dabei gezielt auf Gamma-Oszillationen einwirkt, die die Bahnen für Kognition und Arbeitsgedächtnis koordinieren.

Eine weitere, im April veröffentlichte Studie ergab, dass das Molekül DDL-218 den Spiegel von Sirtuin 1 im Gehirn von Mäusen erhöht. Dessen Spiegel ist bei Menschen mit Apolipoprotein E4 niedriger als bei Menschen ohne das Risikogen.