Ampyrone als mögliche Therapieoption bei Hypopigmentierungsstörungen

Ampyrone steigert die Melaninproduktion in Zell- und 3D-Hautmodellen. Der Ansatz könnte neue Therapieoptionen bei Hypopigmentierungsstörungen eröffnen.

Hypopigmentierungsstörungen, zu denen schwere genetische Formen des okulokutanen Albinismus (OCA) sowie entzündungsbedingte hypopigmentierte Hautareale gehören, sind durch abnorm niedrige oder sogar fehlende Melaninspiegel in den Zellen gekennzeichnet. Der Mangel an diesem ultraviolettabsorbierenden und antioxidativen Pigment kann zu einem erhöhten Hautkrebsrisiko sowie zu Sehstörungen infolge einer fehlerhaften retinalen Entwicklung führen. Ampyrone scheint die Produktion von Melanin in menschlicher Haut steigern zu können, so die Ergebnisse einer in „JCI insigth“ publizierten Studie.

„Die pharmakologische Verstärkung der menschlichen Pigmentierung stellt eine vielversprechende Strategie für die Behandlung von Hypopigmentierungserkrankungen wie OCA dar, indem sie die Haut schützt, die visuelle Funktion verbessert und die Lebensqualität der Patienten erhöht“, sagt Dr. Jonathan Zippin von der Weill Cornell Medicine in New York (USA).

„Die Verbesserung der Melaninpigmentierung in den Augen von Menschen mit OCA könnte ihnen potenziell bei Schwierigkeiten wie Blendempfindlichkeit helfen und, wenn früh genug begonnen, zur Entwicklung eines besseren Sehvermögens beitragen“, ergänzt Dr. Brian Brooks vom National Eye Institute in Bethesda (USA).

Screening Tausender Substanzen

Für die Studie entwickelten die Forschenden eine Plattform, um Verbindungen zu testen, die die Aktivität der Tyrosinase steigern. Tyrosinase ist entscheidend für die Melaninproduktion in Zellen. Tyrosinase-Hemmer werden in hautaufhellenden Produkten und Behandlungen für Hyperpigmentierung eingesetzt. Tyrosinase-Aktivatoren haben sich jedoch als wesentlich größere Herausforderung erwiesen.

In früheren Untersuchungen überwand Brooks und sein Team eine wesentliche technische Barriere durch die Entwicklung einer löslichen, katalytisch aktiven Form der humanen Tyrosinase. Dieser Fortschritt ermöglichte die Aufreinigung großer Mengen funktionellen Enzyms sowie die Entwicklung eines chemisch-optischen Hochdurchsatz-Assays. Damit konnten die Forschenden mehr als 34.000 Verbindungen auf Modulatoren der Tyrosinase-Aktivität untersuchen. Das Screening identifizierte sieben potenzielle Aktivatoren und 65 potenzielle Inhibitoren.

Ampyrone steigert Tyrosinase-Aktivität

Intensivere Tests zeigten Ampyrone als den vielversprechendsten Aktivator. Die Verbindung erhöhte signifikant die katalytische Aktivität sowohl der normalen als auch der Albinismus-verursachenden mutierten Tyrosinase. Ampyrone steigerte zudem rasch die Melaninproduktion in Zellmodellen und in einem 3D-Hautmodell.

Es traten keine Anzeichen von Toxizität auf, trotz einer Exposition über drei Wochen in einigen Tests. Ampyrone ist ein Derivat von Aminopyrin, das ein gutes Sicherheitsprofil aufweist. Zippin und sein Team konnten mit einer neuen Methode zur Messung unmittelbarer Veränderungen der Melaninsynthese aufzeigen, dass Ampyrone innerhalb einer Stunde eine neue Melaninsynthese induzieren kann. Die Forschenden verwenden Ampyrone nun als Leitstruktur für die Entwicklung eines Tyrosinase-Aktivator-Arzneimittels. (ins)