Analyse und Steuerung mitochondrialer Proteinbildung in lebenden Zellen

Forschende der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) haben eine Methode entwickelt, um die Energieproduktion der menschlichen Zellen besser zu verstehen. Störungen in diesem Prozess führen zu schweren und häufig tödlich verlaufenden Erkrankungen, die die Skelettmuskel- und Nervenzellen, aber auch das Herz betreffen können.

Mitochondrien liefern dem Körper die Energiewährung Adenosin-Triphosphat (ATP), die alle Körperaktivitäten antreibt. Bei der ATP-Herstellung verbrauchen die Mitochondrien unter anderem circa 95% des eingeatmeten Sauerstoffs. Dieser Prozess findet an der Atmungskette in den Mitochondrien statt, die aus zahlreichen einzelnen Proteinen aufgebaut wird. Funktionsstörungen in der Atmungskette führen zu schweren und häufig tödlichen Erkrankungen, die Skelettmuskel- und Nervenzellen, aber auch das Herz betreffen können.

Mitochondrien besitzen ihr eigenes Erbgut, die mitochondriale DNA, kurz mtDNA. Diese wird für die Herstellung von dreizehn zentralen Proteinen der Atmungskette benötigt. Viele der mitochondrialen Erbkrankheiten beruhen auf Veränderungen der mtDNA, wodurch es zu Funktionsausfällen der Atmungskette und damit zu einer Störung der Energieversorgung der Zelle kommt. Wie die mtDNA abgelesen und in Proteine übersetzt wird, ist bisher nur unzureichend geklärt. Grund dafür ist, dass es bislang keine Techniken gibt, die Proteinproduktion in Mitochondrien zu beeinflussen.

Forschenden um Prof. Peter Rehling, Direktor des Instituts für Zellbiochemie der Universitätsmedizin Göttingen (UMG), ist es gelungen, eine neue Technologie zu entwickeln, mit der sich die Proteinbildung in den Mitochondrien lebender Zellen verändern lässt. Die mithilfe dieser neuen Technik gewonnenen Erkenntnisse ermöglichen es, grundlegende Prinzipien der zellulären Energieproduktion zu verstehen und damit auch Rückschlüsse auf die Entstehung „Mitochondrialer Erkrankungen“ zu gewinnen.

„Um die molekularen Mechanismen der Proteinbildung in Mitochondrien zu verstehen, brauchen wir experimentelle Ansätze, die es uns erlauben, die einzelnen Schritte zu beeinflussen”, sagt Rehling, Seniorautor der Publikation. „Solche Technologien helfen uns zu verstehen, wie Störungen eines biologischen Prozesses die Zellen verändern. Zudem können wir damit untersuchen, wie die Zellen auf solche Veränderungen reagieren, um diese auszugleichen.“ Bisher fehlten jedoch experimentelle Strategien, um die Proteinbildung in Mitochondrien zu untersuchen. Bereits etablierte Techniken, wie zum Beispiel die Genschere (CRISPR), mit der das Erbgut gezielt verändert werden kann, funktionieren in den Mitochondrien nicht, da die Membran der Mitochondrien eine unüberwindbare Barriere für die Genschere darstellt.

Gezielte Ausschaltung von Proteinen in lebenden Zellen

Mit der neuen Technik der Göttinger Forschenden wird die Barriere der Mitochondrien überwunden. Sie verwenden ein chemisch verändertes kleines Proteinfragment, das als Chimär bezeichnet wird. Es enthält die notwendige Information, eine Art „Postleitzahl“, um in die Mitochondrien zu gelangen. Dort angekommen, greift es gezielt in den Prozess der Proteinbildung ein. Damit ein Protein gebildet werden kann, muss zunächst eine Kopie des Erbgutes, in diesem Fall der mtDNA, erstellt werden. Diese Kopie enthält den Bauplan des zu bildenden Proteins.

Das Chimär wurde im Vorfeld so gebaut, dass es sich gezielt an den Bauplan eines ausgewählten Proteins anlagert und dadurch die weiteren Schritte zur Erstellung eines funktionsfähigen Proteins blockiert. Auf diese Weise kann untersucht werden, wie sich der Stoffwechsel der Zelle verändert, wenn bestimmte Proteine nicht mehr gebildet werden.

Die Forschenden waren zudem in der Lage, die Proteinbildung in den Mitochondrien von Herzmuskel- und Leberzellen zu beeinflussen. „Mithilfe der neuen Technologie kann jetzt erstmals untersucht werden, wie Zellen auf sehr spezifische Störungen der Proteinproduktion reagieren”, so Dr. Luis Daniel Cruz-Zaragoza, Erstautor der Studie. „Damit ergeben sich völlig neue Möglichkeiten, Einblicke in die Entstehung mitochondrialer Erkrankungen zu gewinnen und darauf aufbauend neue Therapien zu entwickeln.“

Literatur

Cruz-Zaragoza LD et al. Silencing mitochondrial gene expression in living cells. Science 2025 May 22:eadr3498. https://doi.org/10.1126/science.adr3498

Quelle: Universitätsmedizin Göttingen – Georg-August-Universität, 10.6.2025