ASCO 2025: Vepdegestrant kann progressionsfreies Überleben bei Brustkrebs mit ESR1-Mutation verlängern

VERITAC-2 ist die erste globale klinische Phase-III-Studie zu einer PROTAC, einer zielgerichteten Therapie zur Zerstörung der Östrogenrezeptoren auf Krebszellen. PROTAC steht für Proteolyse-Targeting-Chimäre (PROTAC).

Die VERITAC-2-Ergebnisse haben gezeigt, dass Vepdegestrant als PROTAC das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patientinnen mit vorbehandeltem Östrogenrezeptor (ER)-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs mit einer ESR1-Mutation verlängern kann. Sie wurden auf der Jahrestagung 2025 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt, die vom 30. Mai bis 3. Juni in Chicago stattgefunden hat.

Die Sicht der ASCO

„Bei Patientinnen mit hormonsensitivem metastasierten Brustkrebs und ESR1-Mutationen zeigte die klinische Studie VERITAC-2, dass Vepdegestrant besser wirkte als Fulvestrant und damit eine potenzielle neue Behandlungsoption für Patientinnen in diesem Bereich darstellt. Im Durchschnitt zeigten die Patientinnen jedoch auf keinen der Wirkstoffe ein anhaltendes Ansprechen, was den Bedarf an Kombinationstherapien und kontinuierlicher Entwicklung in diesem Bereich unterstreicht“, erklärte Dr. Jane Lowe Meisel, FASCO, Co-Direktorin der Brustkrebs-Onkologie am Winship Cancer Institute der Emory University School of Medicine und ASCO-Expertin für Brustkrebs.

Bislang wenig Therapieoptionen

„Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenen Brustkrebs, deren Tumoren ESR1-Mutationen aufweisen, haben nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten, wenn die Krankheit fortschreitet und sie Resistenzen gegen verfügbare endokrine Therapien entwickeln. Neuere Therapien mit differenzierten Wirkmechanismen, längerem klinischen Nutzen und verträglichen Sicherheitsprofilen, die die Behandlungsergebnisse verbessern können, zeichnen sich ab. Die Ergebnisse der VERITAC-2-Studie unterstützen Vepdegestrant als potenzielle orale Behandlungsoption“, sagte die leitende Studienautorin Dr. Erika P. Hamilton vom Sarah Cannon Research Institute in Nashville, USA.

Vepdegestrant − ein Prüfpräparat − wirkt, indem es die Östrogenrezeptoren auf Krebszellen angreift und abbaut. Dadurch kann das Wachstum von ER-positivem Brustkrebs gebremst oder gestoppt werden. Frühere Studien der Phasen I/II haben gezeigt, dass Vepdegestrant die Behandlungsergebnisse bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, die bereits andere Behandlungen erhalten haben, verbessern kann. VERITAC-2 ist jedoch die erste globale klinische Studie der Phase III, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Vepdegestrant bei diesen Patientinnen untersucht.

VERITAC-2 umfasste 624 meist weibliche Patienten (99,5 Prozent Frauen) mit ER-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenen Brustkrebs. Sie waren zwischen 26 und 89 Jahre alt, das mediane Alter lag bei 60 Jahre und sie hatten bereits eine endokrine Therapie sowie einen CDK4/6-Inhibitor erhalten. Eine zusätzliche endokrine Therapie war ebenfalls zulässig. Jene, die zuvor eine Chemotherapie gegen ihre fortgeschrittene Erkrankung oder bereits Fulvestrant erhalten hatten, waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Fulvestrant ist ein selektiver Östrogenrezeptor-Degrader (SERD), der indirekt zum Abbau des Östrogenrezeptors führt. Im Gegensatz dazu baut Vepdegestrant den Östrogenrezeptor aufgrund seiner Bindungseigenschaften direkt ab.

Entscheidende Ergebnisse der VERITAC-2-Studie

Die Patientinnen wurden randomisiert entweder mit Vepdegestrant (n=313) oder Fulvestrant (n=311) behandelt. Vepdegestrant wurde täglich oral eingenommen, während Fulvestrant an Tag 1 und 15 des ersten Behandlungszyklus sowie an Tag 1 jedes weiteren Behandlungszyklus intramuskulär verabreicht wurde. Insgesamt 43,3 Prozent der Teilnehmenden wiesen ESR1-Mutationen auf (136 in der Vepdegestrant-Gruppe und 134 in der Fulvestrant-Gruppe).

Die Studienautoren stellten Folgendes fest:

• Bei Patienten mit ESR1-Mutationen betrug das mediane PFS unter Vepdegestrant 5 Monate vs. 2,1 unter Fulvestrant. Der gleiche PFS-Vorteil wurde allerdings nicht beobachtet, wenn unter Vepdegestrant vs. Fulvestrant bei allen Teilnehmenden unabhängig vom ESR1-Mutationsstatus betrachtet wurde.
• Der klinische Nutzen lag bei 42,1 Prozent in der Vepdegestrant-Gruppe vs. 20,2 Prozent in der Fulvestrant-Gruppe.
• Die Gesamtansprechrate lag bei 18,6 Prozent in der Vepdegestrant-Gruppe vs. 4 Prozent in der Fulvestrant-Gruppe.

Die meisten Nebenwirkungen in der Vepdegestrant-Gruppe waren leicht oder mittelschwer, schwere Nebenwirkungen traten in dieser Gruppe jedoch etwas häufiger auf. 23,4 Prozent dieser Teilnehmenden erlitten Nebenwirkungen von Grad ≥3, verglichen mit 17,6 Prozent in der Fulvestrant-Gruppe. Schließlich brachen nur wenige Patientinnen aus beiden Gruppen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab, allerdings waren es in der Vepdegestrant-Gruppe mehr (2,9% vs. 0,7% in der Fulvestrant-Gruppe).

Das weitere Vorgehen

Die Forscher werden die Daten aus VERITAC-2 an die globalen Zulassungsbehörden weitergeben, um möglicherweise die Einreichung von Zulassungsanträgen für Arzneimittel zu unterstützen.

Diese Studie wurde gemeinsam von Arvinas Estrogen Receptor, Inc. und Pfizer, Inc. finanziert.