ASH 2024: Kombination oraler Wirkstoffe verbessert Progressionsfreiheit bei unbehandelter CLL

Eine orale Kombinationstherapie führt bei unbehandelter Chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zu einem besseren progressionsfreien Überleben (PFS) und weniger schweren Nebenwirkungen als übliche Regime. Das belegt die aktuelle AMPLIFY-Studie, die am 9. Dezember 2024 auf der 66. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) vorgestellt wurde.

Bei den Medikamenten handelte es sich um Acalabrutinib und Venetoclax. Patienten, die zusätzlich Obinutuzumab erhielten, hatten eine noch bessere PFS-Rate, zeigten jedoch eine höhere Rate schwerwiegender Nebenwirkungen.

„Die Studie hat ihren primären Endpunkt erreicht und ein überlegenes PFS für die Kombinationstherapie aus Acalabrutinib und Venetoclax im Vergleich zur Standardtherapie nachgewiesen“, erklärte Erstautorin Prof. Jennifer R. Brown,  Direktorin des CLL-Zentrums am Dana-Farber Cancer Institute in Boston, USA. „Die Ergebnisse waren ähnlich, als Obinutuzumab zu den beiden oralen Wirkstoffen hinzugefügt wurde. Beide Therapien hatten überschaubare Sicherheitsprofile.“

Die Kombination aus Acalabrutinib und Venetoclax biete für Patienten mit unbehandelter CLL die erste Therapie mit festgelegter Dauer, die ausschließlich aus oralen Wirkstoffen besteht und voraussichtlich in den USA zugelassen wird, erklärte Brown. „Es ist eine einfache Therapie, die für die Patienten leichter einzunehmen sein wird“, sagte sie.

Die CLL tritt häufiger bei Männern auf als bei Frauen. Etwa die Hälfte der Patienten mit CLL trägt eine IgHV-Mutation. Bei den Betroffenen wächst der Krebs tendenziell langsamer und kann mit einer Behandlung viele Jahre lang in Remission gehen. Bei Patienten mit nichtmutiertem IgHV ist der Krebs aggressiver und neigt nach der Therapie schneller zu einem Rezidiv.

Zu den Regimen für CLL gehören die BTK-Inhibitoren Acalabrutinib und Ibrutinib sowie der BCL2-Inhibitor Venetoclax. Die BTK-Inhibitoren müssten jedoch normalerweise auf unbestimmte Zeit eingenommen werden, was zu einer Anhäufung von nachteiligen Effekten führen könne, erklärte Brown. Venetoclax wird oft mit Obinutuzumab kombiniert, das als Infusion verabreicht wird, ein Schema, das für Patienten belastend sein könne, da es mehr Klinikbesuche erfordere, so Brown.

In AMPLIFY wurde die Wirksamkeit der Kombination des BTK-Hemmers Acalabrutinib mit dem BCL2-Hemmer Venetoclax sowie der Zugabe von Obinutuzumab zu den beiden oralen Medikamenten bei Patienten mit bisher unbehandelter CLL getestet. Die randomisierte klinische Phase-III-Studie wurde in 27 Ländern durchgeführt.

Insgesamt 867 Patienten (medianes Alter 61 Jahre, 64,5% männlich) wurden für einen von 3 Studienarmen randomisiert. Patienten in Arm A erhielten Acalabrutinib und Venetoclax (AV), jene in Arm B Acalabrutinib, Venetoclax und Obinutuzumab (AVO) und die Teilnehmenden in Arm C, dem Kontrollarm, eines von zwei Kombinationsregimen, das von ihrem Arzt ausgewählt wurde: Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) oder Bendamustin und Rituximab (BR).

Etwa 60 Prozent der an der Studie teilnehmenden Patienten hatten keine IgHV-Mutation. Patienten mit einer CLL mit dem höchsten Risiko – mit Mutation oder Deletion von TP53 – seien nicht in AMPLIFY aufgenommen worden, da diese Form der Krankheit normalerweise nicht auf die Chemotherapie anspricht, die im Kontrollarm der Studie verwendet wurde, erläuterte Brown.

Das PFS, der primäre Endpunkt, wurde als die verstrichene Zeit ab der Randomisierung bis zur Progression bei Patienten in Arm A (AV) im Vergleich zu jenen in Arm C definiert. Die Progression wurde von einem unabhängigen Überprüfungsausschuss anhand international anerkannter Kriterien bewertet. Sekundäre Endpunkte umfassten das PFS in Arm B (AVO) versus Arm C. Alle Patienten wurden 14 Monate lang behandelt oder bis ihr Krebs Anzeichen einer Progression zeigte.

Nach einer medianen Nachbeobachtung von 41 Monaten zeigten sowohl die AV- als auch die AVO-Behandlungsregime eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zum Kontrollregime FCR oder BR. Brown und ihre Kollegen schätzten, dass 76,8 Prozent der Patienten, die AV erhielten, und 83,1 Prozent der Patienten, die AVO erhielten, nach drei Jahren keine Progression aufwiesen, verglichen mit 66,5 Prozent der Patienten, die FCR oder BR erhielten.

Schwerwiegende nachteilige Ereignisse traten bei 24,7 Prozent der Patienten auf, die AV erhielten, 38,4 Prozent jener, die AVO erhielten, und 27,4 Prozent der Gruppe, die FCR oder BR erhielt. Eine Neutropenie war in allen drei Behandlungsarmen das häufigste schwerwiegende nachteilige Ereignis. Die Studie wurde während der COVID-19-Pandemie durchgeführt und insgesamt 56 Patienten (10 in der AV-Gruppe, 25 in der AVO-Gruppe und 21 in der Kontrollgruppe) starben an COVID-Komplikationen.

„Die Zugabe von Obinutuzumab zu Acalabrutinib und Venetoclax verbesserte die Wirksamkeit, führte aber auch zu mehr Nebenwirkungen und mehr COVID-Todesfällen“, sagte Brown. „Unsere nächsten Schritte werden darin bestehen, besser zu verstehen, welche Patienten am meisten von der zusätzlichen Gabe von Obinutuzumab profitieren und welche Faktoren dazu führen, dass manche Patienten früher ein Rezidiv erleiden.“

Eine Einschränkung der Studie besteht darin, dass FCR und BR – die Kombinationsregime zur Behandlung von Patienten der Kontrollgruppe – in den USA nicht mehr als Standardbehandlung für die Erstlinie gelten, anders als zu Studienbeginn im Jahr 2019. Dies sei eine häufige Herausforderung bei klinischen Studien, sagte Brown, da sich Behandlungsstandards schnell entwickeln könnten, während es normalerweise mehrere Jahre dauere, bis Ergebnisse aus einer großen klinischen Studie vorliegen. Sie merkte an, dass FCR zwar eine höhere Nebenwirkungsrate als einige andere Therapien aufweise, aber dennoch eine hochwirksame Behandlungsoption bleibe, die weltweit weit verbreitet ist und bei einer Subgruppe von Patienten kurativ wirken könne.

Diese Studie wurde von AstraZeneca, dem Hersteller von Acalabrutinib, finanziert.