Aspergillus-Infektionen: Bestimmtes Protein ist entscheidend für die Bekämpfung

Wissenschaftler haben eine Art Kontrollschalter in Immunzellen entdeckt, der den Körper bei der Bekämpfung von Aspergillus-Infektionen unterstützt.

Kürzlich veröffentlichten neuen Forschungsergebnissen zufolge hilft das Protein RAB5c dabei, Aspergillus fumigatus abzutöten. Der weitverbreitete und über die Luft übertragene Pilz kann bei Menschen mit geschwächtem Immunsystem lebensbedrohliche Lungeninfektionen verursachen.

Wie die Autoren der aktuellen Veröffentlichung darstellen, sind Immunzellen ohne dieses Protein faktisch „entwaffnet sind“ – selbst wenn sie scheinbar mit voller Kraft angreifen. Das Forschungsteam hofft, dass ihre neuen Erkenntnisse zu neuen Behandlungsmöglichkeiten für besonders gefährdete Patienten führen könnten.

Tödlicher Pilz, von den meisten täglich eingeatmet

Prof. Tom Wileman von der Norwich Medical School der University of East Anglia (UEA; Großbritannien) erklärt: „A. fumigatus befindet sich überall in unserer Umgebung. Wir atmen seine Sporen täglich ein, meist ohne jegliche schädlichen Folgen. Doch bei Menschen, die sich einer Krebstherapie unterziehen, ein Spenderorgan erhalten haben oder an einer Lungenerkrankungen leiden, kann der Pilz in die Lunge eindringen und sich im gesamten Körper ausbreiten. Leider fordert er jedes Jahr weltweit zehntausende Todesopfer.“

Wissenschaftler der UEA arbeiteten mit dem Babraham Institute (ebenfalls Großbritannien) und der Universidade de São Paulo (Brasilien) zusammen. Sie beobachteten Immunzellen unter dem Mikroskop dabei, wie diese Pilzpartikel in sich aufnahmen. Anschließend schalteten die Forschenden gezielt verschiedene Gene aus, um herauszufinden, welche davon für die Abtötung des Pilzes unverzichtbar waren.

Indem sie nachvollzogen, welche Funktionen ausfielen, sobald ein bestimmtes Schlüsselgen (RAB5c) fehlte – und diese Ergebnisse sowohl an infizierten Zellen als auch an Mäusen überprüften –, konnten sie entschlüsseln, wie Immunzellen normalerweise die Eliminierung organisieren. Wileman bezeichnet den Prozess, in dem Makrophagen Pilzsporen umschließen und zerstören als „erstaunlich fein abgestimmte innere Choreografie“.

Aufräumtruppe des Immunsystems

Wenn eine Makrophage eine Pilzspore verschlingt, bildet sie ein abgeschlossenes Kompartiment. In diesem Phagosom findet dann eine Azidifizierung statt, es füllt sich mit toxischen Molekülen und stößt einen spezialisierten Reinigungsprozess an, der als LC3-assoziierte Phagozytose (LAP) bezeichnet wird. Wie die Forscher herausfanden, steht das Protein RAB5c im Zentrum genau dieses Prozesses.

Wileman fasst zusammen: „RAB5c fungiert innerhalb der Immunzellen gewissermaßen als ‚Verkehrsregler‘.“ Es stellt sicher, dass lethale Moleküle und Enzyme genau im richtigen Moment das Phagosom erreichen.“ Ohne das Protein aber komme die Aufräumaktion vollständig zum Erliegen.

Das Forschungsteam stellte fest, dass Makrophagen, denen RAB5c fehlte, vermehrt toxische Sauerstoffmoleküle produzierten – normalerweise eine der schlagkräftigsten Waffen des Immunsystems. Dennoch überlebte der Pilz. „Das liegt daran, dass diese toxischen Moleküle nicht richtig nutzbar gemacht wurden“, erklärt Wileman.

„RAB5c spielt eine Schlüsselrolle beim Aufbau einer mikroskopischen ‚Säurepumpe‘ – der V-ATPase –, die es Sauerstoffradikalen ermöglicht, die finalen Schritte zur Abtötung des Erregers einzuleiten. Ohne diese Pumpe wüten die chemischen Substanzen nutzlos umher, während der Pilz am Leben bleibt.“

Beweis im Tiermodell – und Konsequenzen für die Praxis

Um zu belegen, dass es sich hierbei nicht lediglich um eine Kuriosität aus dem Labor handelte, infizierte das Team Mäuse mit dem Pilz Aspergillus. Die Tiere, die diesen Signalweg nicht nutzen konnten, wiesen eine weitaus höhere Pilzlast, stärkere Lungenschäden und heftigere Entzündungsreaktionen auf. Diese Mäuse – denen die Nutzung des LAP-RAB5c-Signalwegs verwehrt blieb – wurden von Wileman und Prof. Ulrike Mayer von der School of Biological Sciences der UEA entwickelt.

Im Gegensatz dazu gelang es Mäusen mit einem voll funktionsfähigen LAP-RAB5c-Signalweg, die Infektion weitaus effektiver zu eliminieren.

„Unsere Ergebnisse tragen dazu bei zu erklären, warum manche Immunantworten trotz ihres scheinbar aggressiven Charakters versagen – und warum eine Überstimulation nicht zwangsläufig einen besseren Schutz bedeutet“, erläutert Wileman.

Mögliche Bedeutung für Patienten

Die gewonnenen Erkenntnisse könnten weitreichende Auswirkungen auf die Behandlung von Pilzinfektionen haben – Erkrankungen, die bekanntermaßen schwer zu diagnostizieren sind und häufig Resistenzen gegen Medikamente aufweisen.

Anstatt den Pilz direkt anzugreifen, könnten künftige Therapien darauf abzielen, die körpereigenen Immunmechanismen des Patienten zu stärken und gezielt so zu optimieren, dass sie noch effizienter arbeiten.

Die Entdeckung könnte zudem eine breitere Relevanz besitzen, die über Pilzerkrankungen hinausreicht: Derselbe Immun-Signalweg ist auch an der Abwehr von Viren und Bakterien, der Steuerung von Entzündungsprozessen sowie der Immunantwort bei Krebserkrankungen und Autoimmunleiden beteiligt. (ac)

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