ATRT: Kombinationstherapie erzielt vielversprechende Ergebnisse

Wissenschaftler des St. Jude Children’s Research Hospital in in Memphis (USA) haben einen vielversprechenden Kombinationsansatz zur Behandlung des atypischen teratoiden/rhabdoiden Tumors (ATRT) gefunden.

Wie die Forschenden in „Neuro-Oncology Pediatrics“ berichten, gelang es ihnen in einem Labormodell, durch die Medikamente Idasantulin und Selinexor das Tumorsuppressor-Protein p53 zu reaktivieren und seinen Spiegel aufrecht zu erhalten. Die Behandlung wurde gut vertragen, reduzierte die Tumorlast und erhöhte die Überlebensrate. Darüber hinaus identifizierten die Forscher einen Weg, über den Zellen eine Resistenz gegen die Kombinationstherapie entwickeln können, und skizzierten Strategien, um diesem Phänomen entgegenzuwirken. 

Die Erhöhung des p53-Spiegels mit Idasantulin hatte sich schon in früheren Studien als wirksam gegen außerhalb des Zentralen Nervensystems liegende Rhabdoidtumoren erwiesen. Diese treten in Weichteilen auf und werden als maligne Rhabdoidtumoren (MRT) bezeichnet. Bei ATRT wird dieser Effekt jedoch durch die Blut-Hirn-Schranke abgeschwächt. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Medikamente wie Idasanutlin bei alleiniger Anwendung eine Resistenz der Tumorenzellen hervorrufen.

Kombinationstherapie forciert den Tod von Tumorzellen

Nun fanden die Forscher allerdings heraus, dass die Kombinationstherapie die Überlebenszeit in ATRT- und MRT-Mausmodellen signifikant verlängerte. „Idasantulin blockiert MDM2, ein Protein, das für den Abbau von p53 verantwortlich ist. Und wenn man den Abbau von p53 verhindert, verstärkt man den p53-Signalweg“, erklärte Martine Roussel, co-korrespondierende Autorin der Studie. „Selinexor blockiert XPO1, ein Shuttle-Protein, das p53 aus dem Zellkern transportiert. Wenn also die p53-Spiegel über zwei verschiedene Signalwege ansteigen, gehen wir von einer viel stärkeren Wirkung auf die Tumorzellen aus.“

„Zudem hat unsere Arbeit bestätigt, dass beide Medikamente im Gehirn ausreichende Konzentrationen erreichen, um eine starke Reaktion des p53-Signalwegs auszulösen“, fügte  Mitautor Anang Shelat, hinzu.

Kombinationstherapien als Hoffnungsanker bei Krebs im Kindesalter

Darüber hinaus identifizierten die Forscher Zellen, die nach langfristiger Exposition eine Arzneimittelresistenz gegen die Kombinationstherapie erwarben. Sie fanden heraus, dass die Resistenz durch die BCL-2-Proteinfamilie vermittelt wurde, die zur Regulierung des Zelltods beiträgt, und therapeutisch gemildert werden konnte.

„ATRT ist eine schwer behandelbare Erkrankung bei sehr kleinen Kindern, daher hoffen wir, dass Interesse an der Weiterverfolgung dieser Kombinationstherapie besteht“, sagte Roussel. „Die Daten, die wir zur Untermauerung dieser These gesehen haben, sind sehr überzeugend.“

Shelat merkte an, dass „im Vergleich zu Erwachsenen Mutationen in p53 bei Kindern viel seltener auftreten und Kombinationsstrategien wie die unsere eine breite Anwendbarkeit bei der Behandlung von Kindern mit Krebs haben könnten“. (ej/BIERMANN)