Behandlung primärer Hyperoxalurie Typ 2: Neuartiger Wirkstoff könnte auch Nierensteine und Nierenversagen verhindern

Laut einer aktuellen Studie der Buck University (USA) könnte ein neuartiger Wirkstoff, der vorrangig der Behandlung primärer Hyperoxalurie Typ 2 (PH2) dient, ebenfalls rezidivierende Kalziumoxalat-Nierensteine und Nierenversagen verhindern.

Die primäre Hyperoxalurie (PH) ist eine Gruppe seltener, erblicher Stoffwechselstörungen, bei denen der Körper zu viel Oxalat produziert, erklären die Studienautoren. Oxalat bildet in hohen Konzentrationen Kalziumoxalat-Kristalle in den Nieren. Diese Kristalle verursachen wiederkehrende Nierensteine, fortschreitende Nierenschäden und in schweren Fällen terminales Nierenversagen. Während für die häufigste Form der Erkrankung, PH Typ 1 (PH1), mittlerweile zwei zugelassene, teilweise wirksame RNA-basierte Therapien zur Verfügung stehen, gibt es für Patienten mit PH2 und PH3 keine Therapieoptionen. Sie sind oft auf eine Nieren- und Lebertransplantation angewiesen, um ihr Überleben zu verlängern, heißt es weiter.

Der neue Ansatz der Wissenschaftler zielt auf das Schlüsselenzym Hydroxyprolin-Dehydrogenase (HYPDH/PRODH2) ab, das in den Mitochondrien von Leber und Niere vorkommt und den ersten Schritt beim Abbau von Hydroxyprolin katalysiert – einer Aminosäure, die hauptsächlich beim Kollagenabbau entsteht. Bei diesem Abbauweg entsteht Glyoxylat, das bei PH2-Patienten nicht richtig verstoffwechselt wird und stattdessen zu einem Überschuss an Oxalat führt.

Durch die Blockierung von HYPDH/PRODH2 mit dem oral verabreichten Molekül N-Propargylglycin (N-PPG) konnten die Forscher die übermäßige Oxalatproduktion an der Quelle unterbinden und so die schädliche Ausfällung von Calciumoxalat in Form von Nierensteinen verhindern. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Kidney International“ veröffentlicht.

Unerwarteter Einfluss auf die Behandlung

In einer ersten dreiwöchigen Studie reduzierte die Behandlung mit N-PPG den Oxalatspiegel im Urin von Mäusen mit PH2 signifikant und verhinderte die Bildung von Kalziumoxalatsteinen nahezu vollständig. Behandelte Mäuse wiesen zudem deutlich weniger Nierentubulusschäden und eine besser erhaltene Nierenfunktion auf als unbehandelte Tiere, bei denen sich rasch steinbeladene, geschädigte Nieren entwickelten, berichten die Wissenschaftler.

In einer sechsmonatigen Überlebensstudie waren laut den Forschern die Ergebnisse noch deutlicher. Unbehandelte PH2-Mäuse, die eine hydroxyprolinreiche Diät erhielten, welche die menschliche Erkrankung nachahmen sollte, hatten eine mittlere Überlebenszeit von nur 15 Wochen, wobei fast alle Mäuse an Nierenversagen starben. Die PH2-Mäuse, die täglich oral mit N-PPG behandelt wurden, überlebten hingegen die gesamten 24 Wochen der Studie. Überlebensrate, Gewicht und Nierenfunktion unterschieden sich nicht von denen gesunder Wildtyp-Kontrolltiere.

Therapeutisches Potenzial auch für PH3

„Das Spannende an N-PPG ist sein dualer Wirkmechanismus“, erklärt Co-Studienleiterin, Prof. Lisa Ellerby. Und weiter: „Es hemmt nicht nur PRODH2, ein Schlüsselenzym im Oxalat-Syntheseweg, sondern induziert auch Mitohormesis, eine positive Stressreaktion, die die Widerstandsfähigkeit der Mitochondrien stärkt. Wir reduzieren also nicht nur die toxische Oxalatbelastung, sondern machen die Niere auch widerstandsfähiger gegen mögliche Schäden.“

„N-PPG scheint ein vielversprechender Wirkstoffkandidat zu sein, nicht nur weil es oral bioverfügbar ist und viele verschiedene Gewebe ohne Nebenwirkungen durchdringt, sondern auch weil seine mitohormetischen Eigenschaften neben der Behandlung von PH2 seine Anwendungsmöglichkeiten auf die Prävention häufigerer Formen rezidivierender Kalziumoxalat-Nierensteine ​​und möglicherweise sogar auf andere Organerkrankungen, die von einer gestärkten mitochondrialen Resistenz profitieren, ausweiten könnten“, ergänzt Prof. Christopher Benz von der Buck University.

Die Forscher weisen darauf hin, dass N-PPG aufgrund der Abhängigkeit beider Subtypen von PH2 und PH3 vom gleichen Hydroxyprolin-Abbauweg in der Leber zur Bildung von überschüssigem Oxalat potenziell therapeutisches Potenzial für beide Subtypen dieser Erbkrankheit besitzt.

Weitere Studien erforderlich

Zukünftige Studien sollten N-PPG in PH3-Modellen evaluieren, sobald verbesserte Tiermodelle verfügbar sind, betonen die Autoren. N-PPG habe bereits in mehreren Mausmodellstudien, in denen es bis zu sechs Monate lang verabreicht wurde, eine gute Verträglichkeit ohne signifikante Nebenwirkungen auf Gesundheit, Aktivität, Körpergewicht oder Organfunktion gezeigt. Die Forscher merken an, dass weitere pharmakokinetische und Sicherheitsstudien erforderlich sind, bevor die klinische Entwicklung beginnen kann.

(ri/BIERMANN)