Bessere Ergebnisse der CAR-T-Zelltherapie beim großzelligen B-Zell-Lymphom: Schlüsselmerkmale identifiziert

Die Analyse von Patienten der ZUMA-7-Studie zeigte, dass die B-Zell-Genexpressionssignatur und eine hohe CD19-Proteinexpression mit verbesserten Ergebnissen einer CAR-T-Zelltherapie korrelieren.

Ursprünglich für Patienten mit Blutkrebs zugelassen, bei denen mehrere Therapielinien versagt hatten, haben klinische Studien gezeigt, dass die CAR-T-Zelltherapie als frühere Behandlungsoption eingesetzt werden kann. In einer solchen Studie – ZUMA-7 – wurde Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-Cel) bei Patienten mit rezidiviertem oder therapieresistentem großzelligen B-Zell-Lymphom mit einer Standardtherapie, die eine hochdosierte Chemotherapie gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation umfasst, verglichen.

Die Studie führte dazu, dass die US-amerikanische Arzneimittelbehörde Axi-Cel als Zweitlinientherapie für diese Patientengruppe zuließ. Dennoch wollten die Forscher beurteilen, ob es bestimmte Tumormerkmale gibt, die mit verbesserten Ergebnissen verbunden sind und bessere Informationen für die Auswahl der Behandlung liefern könnten. Ihre Ergebnisse wurden am 17. Januar 2024 in „Nature Medicine“ veröffentlicht.

Axi-cel CAR T zielt auf das CD19-Molekül auf den Zellen des großzelligen B-Zell-Lymphoms ab. Die ZUMA-7-Studie zeigte, dass Axi-Cel das Risiko einer Progression, der Notwendigkeit einer neuen Therapie oder des Todes im Vergleich zur Standardtherapie um 60% reduzierte. Trotz dieser positiven Ergebnisse beim ereignisfreien Überleben und Gesamtüberleben sprachen einige Patienten nicht gut auf die Therapie an oder erlitten nach der Behandlung schnell ein Rezidiv.

Ein Forscherteam unter der Leitung von Dr. Frederick L. Locke, Leiter des Blood and Marrow Transplant and Cellular Immunotherapy Department am Moffitt Cancer Center, analysierte Expressionsmuster der Tumorgene aus Patientenproben. Dabei stellte es fest, dass eine B-Zell-Genexpressionssignatur und die Expression von CD19-Protein bei Patienten, die mit Axi-Cel behandelt wurden, signifikant mit einem verbesserten ereignisfreien Überleben verbunden waren, nicht aber bei Patienten mit Standardtherapie.

Patienten mit niedrigeren CD19-Spiegeln in den Tumorzellen wiesen Genexpressionsmuster auf, die mit einer Immunsuppression verbunden waren. Diese Beobachtungen legen nahe, dass die Immunumgebung des Tumors eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Axi-Cel-Therapie und der Ergebnisse spielen könnte. Darüber hinaus nahmen die mit verbesserten Ergebnissen der Axi-Cel-Therapie verbundenen Biomarker ab, wenn die Patienten mehr Therapien erhalten hatten. Dies deutet darauf hin, dass der Erhalt von Axi-Cel in früheren Behandlungslinien für die Gewährleistung besserer Therapieergebnisse unerlässlich ist.

Innerhalb der Standardtherapiegruppe stellten die Forscher fest, dass Patienten mit einer hohen Tumorlast oder erhöhten Werten des Enzyms Laktatdehydrogenase ein kürzeres ereignisfreies Überleben hatten. Darüber hinaus hatten Patienten mit einem B-Zell-ähnlichen molekularen Nicht-Keimzentrums-Subtyp eines großzelligen B-Zell-Lymphoms mit der Standardtherapie schlechtere Ergebnisse. Im Gegensatz dazu waren molekulare Subtypen nicht mit Axi-Cel-Outcomes verbunden, was darauf hindeutet, dass Axi-Cel einige Resistenzmechanismen gegenüber der Standardtherapie überwinden könnte.

„Die Kenntnis des Immunkontextes ist für das Verständnis der Wirkmechanismen und der Wahrscheinlichkeit eines längeren Ansprechens auf die CAR-T-Zelltherapie von entscheidender Bedeutung. Zusammengenommen können diese Daten dazu beitragen, Studien zur Bewertung des Patientenmanagements auf der Grundlage von Tumorbiologie und Biomarkern sowie zur Entwicklung von Therapeutika der nächsten Generation zu unterstützen“, sagte Locke.

Kite, ein Gilead-Unternehmen, hat diese Studie finanziert.