Blasenkrebs: Neue Erkenntnisse zur Resistenz gegen Chemotherapie

Um besser zu verstehen, warum manche Tumore gegen eine Chemotherapie resistent sind, haben Forschende aus den USA eine detaillierte molekulare Analyse von muskelinvasivem Blasenkrebs (MIBC) durchgeführt.

Etwa ein Viertel aller Patienten mit MIBC kann mit der derzeitigen Standard-Chemotherapie behandelt werden und davon profitieren. Um besser zu verstehen, warum manche Tumore gegen eine Chemotherapie resistent sind, und um diese folglich besser behandeln zu können, haben Forschende des Baylor College of Medicine, USA, eine detaillierte molekulare Analyse von MIBC-Tumoren durchgeführt. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Cell Reports Medicine“ veröffentlicht. Sie bieten laut den Autoren neue Möglichkeiten, diejenigen Patienten zu identifizieren, die von einer Chemotherapie profitieren.

„Eines unserer Ziele war es, molekulare Marker in den Tumoren der Patienten zu identifizieren, die dabei helfen können, vorherzusagen, welche Patienten am ehesten von einer Chemotherapie profitieren würden und welche möglicherweise nicht“, erklärt der Erstautor Dr. Matthew V. Holt vom Baylor College of Medicine.

Mögliche Therapiestrategien identifiziert

Die Forschenden untersuchten 60 MIBC-Tumorproben unter Verwendung eines umfassenden Multi-Omics-Ansatzes, der Genomik, Transkriptomik, Proteomik und Phosphoproteine umfasste. „Durch die computergestützte Analyse dieser umfangreichen Informationen, die durch den Multi-Omics-Ansatz generiert wurden, haben wir für jede Tumorprobe ein molekulares Profil erstellt. Unsere Hoffnung war, damit Muster aufdecken zu können, die mit einer Resistenz gegen Chemotherapie in Verbindung stehen“, berichtet Co-Erstautor Prof. Yongchao Dou.

Er fügt hinzu: „Wir haben beispielsweise Proteinisoformen untersucht, also leicht unterschiedliche Formen desselben Proteins, die sich aber unterschiedlich verhalten können. Und stellten fest, dass bestimmte Isoformen – insbesondere von Proteinen wie ATAD1 und der RAF-Familie – häufiger in Tumoren vorkamen, die gut auf eine Chemotherapie ansprachen. Die Untersuchung von Genen oder RNA allein kann diese Isoformen nicht nachweisen, was die Bedeutung der direkten Untersuchung von Proteinen unterstreicht.“

Und weiter: „Außerdem haben wir molekulare Signalwege identifiziert, die mit Resistenz in Verbindung stehen“, erklärte Dou. „Der Wnt-Signalweg, der ein Protein namens GSK3B involviert, war in resistenten Tumoren aktiver. Der JAK/STAT-Signalweg, insbesondere das Protein STAT3, war in resistenten Fällen ebenfalls aktiver. Unsere Daten zeigen, dass diese Signalwege potenzielle therapeutische Ziele zur Überwindung der Resistenz gegen Chemotherapie darstellen.“

Verschiedene Tumorsubtypen im Fokus

Darüber hinaus analysierte die Studie Proteine, auf die Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) abzielen. So konnten die Proteine PD-L1, TROP2 und NECTIN-4 in verschiedenen Tumorsubtypen gefunden werden. Das deutet laut den Wissenschaftlern darauf hin, dass die Kombination von ADCs mit Chemotherapie oder Immuntherapie wirksamer sein könnte, insbesondere wenn sie auf den Tumorsubtyp zugeschnitten ist.

Beim Vergleich molekularer Profile von Patienten, von denen sowohl Proben vor als auch nach der Behandlung vorlagen, stellten die Forschenden ebenfalls Veränderungen fest. So änderten einige Tumore nach der Chemotherapie ihren Subtyp. Auch fand das Team heraus, dass bestimmte Proteine, die am Zellrecycling und der Energieverwertung beteiligt sind, nach der Behandlung aktiver waren, was möglicherweise zum Überleben des Tumors beitrug. „Diese Studie hat spezifische Proteine und Signalwege identifiziert, die mit einer Therapieresistenz in Verbindung stehen. Das eröffnet potenzielle neue Wege zur Behandlung resistenter Tumoren“, betont der leitende Autor Prof. Seth P. Lerner.