Brustkrebs: Bereits eine BRCA1-Genmutation begünstigt das Tumorwachstum

Eine Studie der Havard Medical School (HMS), USA, hat gezeigt, dass eine einzige fehlerhafte Kopie von BRCA1 die Brustzellen anfälliger für Krebs macht und ausreicht, um das Tumorwachstum auszulösen, selbst wenn keine zweite Mutation vorliegt.

„Unsere Arbeit gibt eine Antwort auf eine langwierige Frage in diesem Bereich. Sie zeigt, warum und wie selbst eine einzige defekte Kopie von BRCA1 Zellen in einer Weise verändern kann, die das Krebswachstum beschleunigt“, kommentiert die Hauptautorin der Studie, Prof. Joan Brugge von der HMS. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Two-Hit-Hypothese der Krebsentwicklung nur teilweise eine Erklärung bietet“, fügt sie hinzu.

Nach diesem Two-Hit-Modell, so Brugge, müsste eine normale Kopie von BRCA1 in der Lage sein, die DNA-Reparatur durchzuführen, auch wenn die andere Kopie durch eine vererbte Mutation inaktiviert ist. Das bedeutet, dass ein vollständiger Verlust der DNA-Reparaturkapazität nur dann eintritt, wenn auch die zweite BRCA1-Kopie geschädigt ist.

Die Ergebnisse der aktuellen Studie wurden in der Fachzeitschrift „nature genetics“ veröffentlicht.

Verlauf der Studie

Um festzustellen, ob die Zwei-Hit-Hypothese den BRCA1-bedingten Brustkrebs vollständig erklärt, beobachteten die Forscher zwei Gruppen von Mäusen. Die erste Gruppe hatte eine fehlerhafte und eine normale Kopie des BRCA1-Gens, während die zweite Gruppe zwei normale Kopien des Gens hatte. Anschließend schalteten die Wissenschaftler gleichzeitig die normale Kopie des Gens in der ersten Gruppe und beide normalen Kopien in der zweiten Gruppe aus. Dadurch blieben beide Mäuse ohne jegliche schützende BRCA1-Funktion.

Nach der „Two-Hit“-Hypothese sollten sich die Tumore in beiden Gruppen etwa zur gleichen Zeit mit vergleichbarer Geschwindigkeit entwickeln. Doch zur Überraschung der Forscher war dies nicht der Fall. Die Gruppe, die mit einer gesunden und einer fehlerhaften BRCA1-Kopie gestartet war, entwickelte etwa 20 Wochen früher Brustdrüsentumore als die Gruppe, die mit zwei normal funktionierenden BRCA1-Kopien gestartet war, dann aber beide verloren hatte.

„Dies deutet darauf hin, dass die Two-Hit-Hypothese allein das frühere Auftreten von Brustkrebs bei Tieren mit einer einzigen defekten Kopie nicht erklären kann“, so Brugge. „Wäre dies der Fall, hätte sich der Krebs in beiden Mäusegruppen zur gleichen Zeit entwickelt“, erklärt sie. Diese Beobachtung legt laut den Forschern nahe, dass nicht nur der spontane Verlust der BRCA1-Funktion die Krebsentstehung beschleunigt. Auch das Vorhandensein einer vererbten BRCA1-Mutation zu Beginn der Erkrankung hat die erste Gruppe von Mäusen irgendwie für Krebs prädisponiert.

Aber wie kann eine einzige Mutation die Tumorentwicklung fördern? Um diese Frage zu beantworten, verglichen die Forscher Brustdrüsenzellen aus beiden Gruppen von Mäusen. Die Zellen der Gruppe mit einer einzigen defekten Kopie des BRCA1-Gens zeigten auffällige Veränderungen in der Organisation und Verpackung der DNA, die bestimmte krebsfördernde Gene leichter zugänglich machen. Insbesondere wiesen diese Zellen Veränderungen in der Struktur und Organisation von Chromatin auf, dem Material, das die DNA im Zellkern verpackt und hält.

Chromatinveränderungen festgestellt

Einige dieser Veränderungen erinnerten an Veränderungen in Zellen, die bereits krebsartig geworden waren. So wiesen Zellen mit einer einzigen defekten BRCA1-Kopie Chromatinveränderungen auf, die ein Gen namens WNT10A anfälliger für die Aktivierung machten. Dieses Gen ist für seine Rolle bei der Regulierung von Zellteilung und Wachstum bekannt. Eine Überaktivität dieses Gens kann zu einem abnormen Zellwachstum führen, das Krebs fördert. Insbesondere wurde die Chromatinstruktur um das WNT10A-Gen offener und zugänglicher für Transkriptionsfaktoren wie JUN, um anzudocken und seine Expression zu aktivieren, was zu einer schnelleren Zündung der Tumorentwicklung führt.