CEDs: Mit Behandlungsresistenz in Verbindung stehendes Molekül identifiziert

Wissenschaftler sind einem immunregulierenden Molekül auf der Spur, mit dem sich möglicherweise erklären lässt, warum manche Patienten mit Chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CEDs) nicht auf gängige Therapien ansprechen.

Im Journal „Cell Reports“ beschreiben die Forschenden von der Mayo Clinic eine bislang unbekannte Rolle des Moleküls ST8Sia6 bei der Regulierung der Immunaktivität im Darm.

In präklinischen Modellen stellten die Wissenschaftler fest, dass das Fehlen von ST8Sia6 zu einer deutlichen Zunahme entzündlicher Immunzellen im Darm führte. Die Ergebnisse legen nahe, dass das Molekül eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung des immunologischen Gleichgewichts spielt und möglicherweise einen eigenständigen biologischen Signalweg darstellt, der sich von jenen unterscheidet, auf die bestehende Behandlungen abzielen.

Die Entdeckung der Rolle des Enzyms ST8Sia6 eröffnete dem Forschungsteam eine neue Perspektive auf CEDs. „Die normale Funktion von ST8Sia6 im Darm war bislang noch nicht beschrieben worden“, erklärt die Immunologin und Leiterin der Studie, Dr. Virginia Shapiro von der Mayo Clinic. „Wir haben herausgefunden, dass ST8Sia6 die Anzahl der Immunzellen reguliert und diese in einem stabilen Zustand der Homöostase hält. Wenn das Molekül fehlt oder seine Konzentration verringert ist, nimmt die Zahl der entzündlichen Immunzellen dramatisch zu.“

Faszinierendes Enzym im Immunsystem

Die Untersuchung von ST8Sia6 und dessen Wechselwirkungen mit dem Immunsystem baut auf jüngsten Entdeckungen aus Shapiros Forschungslabor auf. Ihr Team hatte bereits zuvor zeigen können, dass ST8Sia6 – ein Enzym, das Zuckermoleküle an Zelloberflächen anheftet – es Tumoren ermöglicht, ihrer Zerstörung durch das Immunsystem zu entgehen. Zudem fanden die Wissenschaftler heraus, dass ST8Sia6 als Werkzeug genutzt werden könnte, um den autoimmunen Angriff des Körpers auf insulinproduzierende Betazellen – wie er beispielsweise bei Diabetes auftritt – abzumildern. Der Schritt hin zum Forschungsgebiet der Magen-Darm-Erkrankungen erfolgte, als das Team in einer internationalen Datenbank feststellte, dass eine einzelne Mutation im Gen für ST8Sia6 bei Menschen mit Morbus Crohn gehäuft auftritt.

„Das ST8Sia6-Molekül wird in verschiedenen Immunzellen recht breit exprimiert“, sagt Sydney Crotts, Doktorandin an der Mayo Clinic Graduate School of Biomedical Sciences und Erstautorin der Studie. „Wir waren uns jedoch unsicher bezüglich seines Zusammenhangs mit dieser Erkrankung, die durch chronische Entzündungen gekennzeichnet ist.“

Das Team untersuchte den Sachverhalt in präklinischen Modellen, denen das ST8Sia6-Gen fehlte. In diesen Modellen sammelte sich eine große Anzahl von Immunzellen im Dünndarm an. Zudem stellten die Forschenden fest, dass ein verringerter ST8Sia6-Spiegel zu erhöhten Konzentrationen von Botenmolekülen führte, die eine Immunantwort auslösen. In ihrer Gesamtheit erhöhten diese Faktoren die Anfälligkeit für Darmentzündungen.

Neuer Ansatzpunkt für CED-Therapien

„Wir vermuten, dass dies ein Modell für das Geschehen bei Patienten mit Morbus Crohn sein könnte: Sie verfügen über eine erhöhte Grundlast an Immunzellen und sind im Grunde beschwerdefrei – bis sie auf einen Auslöser treffen, der einen Krankheitsschub provoziert“, erläutert Crotts. Sie merkt an, dass die Entzündung durch TNF-alpha-Medikamente nicht abklang, was darauf hindeutet, dass dieser Signalweg möglicherweise eigenständig ist.

Die Studie beleuchtet eine weitere Wirkungsweise von ST8Sia6 auf das Immunsystem und eröffnet einen neuen Ansatzpunkt, der künftig zur Behandlung von CEDs beitragen könnte. Weitere Studien werden erforderlich sein, um diese Entdeckung in die klinische Anwendung zu überführen.

„Diese Ergebnisse bedeuten, dass Forscher nun über einen Ansatz verfügen, um die Ursachen des TNF-resistenten Morbus Crohn – sowie die daran beteiligten Signalwege und Moleküle – besser zu verstehen. Zudem könnten sie nun in der Lage sein, zusätzliche Interventionsmöglichkeiten zur Behandlung dieser Erkrankung zu entwickeln“, sagt Crotts. (ac)