Chemoresistenz des Ovarialkarzinoms: Neuer Mechanismus entdeckt

Wissenschaftler des Wistar Institute in Philadelphia (USA) haben einen neuen Mechanismus der Chemoresistenz identifiziert, die das Ovarialkarzinom so tödlich macht. Die Ergebnisse wurden im „Journal for ImmunoTherapy of Cancer“ veröffentlicht.

„Traditionell wurde Chemoresistenz als Problem der Krebszellen betrachtet“, erläutert Dr. Nan Zhang, Assistenzprofessor im Programm für Molekulare und Zelluläre Onkogenese des Ellen and Ronald Caplan Cancer Center und Seniorautor der Studie. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass es sich auch um ein immunologisches Problem handelt. Die Behandlung, die den Tumor abtöten soll, kann Entzündungsreaktionen auslösen, die ihm beim Überleben helfen. Die gute Nachricht ist, dass es bereits zugelassene Medikamente gibt, die diesen Signalweg angreifen und die Chemotherapie-Sensitivität wiederherstellen können.“

Tumormikroumgebung als Treiber der Chemoresistenz

Das hochgradige seröse Ovarialkarzinom ist der häufigste und tödlichste Subtyp des Ovarialkarzinoms. Viele Patientinnen sprechen zunächst auf die Erstlinientherapie, die Chemotherapie, an, doch die Mehrheit entwickelt ein Rezidiv, das gegen nachfolgende Chemotherapien resistent ist. Obwohl tumorintrinsische genomische, epigenomische und transkriptionelle Veränderungen zur Chemoresistenz beitragen, hat die Forschung bisher nur eine geringe genomische Divergenz zwischen primären und rezidivierten Tumoren festgestellt. Dies deutet darauf hin, dass die Chemoresistenz auch durch Mechanismen der Tumormikroumgebung bedingt ist. Deshalb richtet sich das Forschungsinteresse zunehmend auch in diese Richtung.

IL-1β und NETose als mögliche Mechanismen der Chemoresistenz

Für die Studie verglichen die Forschenden öffentlich verfügbare Tumordatensätze von Patientinnen vor und nach einer Chemotherapie. Sie stellten fest, dass Interleukin-1 beta (IL-1β) – ein proinflammatorisches Zytokin – nach der Chemotherapie signifikant erhöht war, insbesondere bei Patientinnen, deren Tumore nicht gut auf die Chemotherapie ansprachen.

Um die Bedeutung von IL-1β zu untersuchen, verwendeten die Forschenden gentechnisch veränderte Mausmodelle, denen die Fähigkeit fehlte, IL-1β zu produzieren oder darauf zu reagieren. Bei einer Chemotherapie schrumpften die Tumore dieser Modelle, während Modelle mit normalem Immunsystem resistent gegen die Behandlung blieben.

Das Team verfolgte den zugrundeliegenden Mechanismus weiter und nahm an, dass IL-1β, wenn es an Strukturzellen innerhalb von Tumoren bindet, die Freisetzung eines chemischen Signals auslöst, das Neutrophile anlockt. Nach ihrer Rekrutierung schützen die Neutrophilen die Tumore, indem sie krebsbekämpfende T-Zellen erschöpfen und einen Prozess namens NETose durchlaufen. Dabei platzen die Neutrophilen und setzen netzartige Strukturen frei, sogenannte Neutrophil Extracellular Traps (NETs). Im Labor stellte das Team fest, dass NETs die Wirksamkeit von Chemotherapeutika auf Krebszellen verringerten und dass die Blockierung der NET-Bildung die Wirksamkeit der Medikamente wiederherstellte. In Tumorproben von Patientinnen mit Ovarialkarzinom beobachteten die Forschenden, dass sowohl die Neutrophilen-Infiltration als auch die NET-Bildung nach der Chemotherapie zunahmen, was den Beobachtungen in präklinischen Modellen entsprach.

Ansatzpunkte für neue Therapiestrategien

Aufbauend auf diesen präklinischen Erkenntnissen untersuchen Zhang und Kollegen nun, ob die Unterbrechung dieses Signalwegs in eine klinische Strategie zur Bekämpfung von Chemoresistenz umgesetzt werden könnte.

„IL-1β-Therapien sind bereits zugelassen, und einige sind sogar für andere Erkrankungen klinisch zugelassen. Daher besteht Potenzial, sie in diesem neuen Kontext zu nutzen“, berichtet Marlaine Soliman, Doktorandin im dritten Jahr in der Immunologie-Graduiertengruppe der University of Pennsylvania, die ihre Dissertation im Labor von Zhang am Wistar Institute anfertigt und Mitautorin der Studie ist.

Die Forschenden sehen zudem eine mögliche Chance für Kombinationsansätze mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, welche die T-Zellen reaktivieren. Sollte sich herausstellen, dass die durch Neutrophile vermittelte T-Zell-Unterdrückung maßgeblich zur Chemoresistenz beiträgt, könnte die Kombination von Checkpoint-Inhibitoren mit einer gegen IL-1β gerichteten Therapie einen weiteren Weg eröffnen, die Wirksamkeit der Chemotherapie wiederherzustellen.

Offene Fragen zur Chemoresistenz

Das Team weiß bislang weder, was genau den Anstieg der IL-1β-Produktion als Reaktion auf die Chemotherapie auslöst, noch wie genau NETs die Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten auf molekularer Ebene vermindern. Soliman, die diese Arbeit im Rahmen ihrer Promotion fortsetzt, untersucht nun beide Aspekte – ebenso wie die Frage, ob T-Zellen unter diesen Bedingungen tatsächlich in einen Zustand der Erschöpfung geraten und ob sich dieser Prozess durch Checkpoint-Inhibitoren umkehren ließe.

„Man muss sich bewusst machen, dass es sich um eine komplexe Tumormikroumgebung handelt und dieser Signalweg wahrscheinlich nicht der einzige Grund für das Auftreten von Chemoresistenz bei Patientinnen ist“, erklärt Soliman. „Doch wenn es gelingt, die Resistenz signifikant zu verringern, ist das von großer Bedeutung. Letztlich geht es darum, wie Patientinnen, die bereits eine Behandlung durchlaufen haben, diese bei einem Krankheitsrückfall erneut bewältigen können – und zwar mit noch besseren Behandlungsergebnissen.“

(sf/lj/BIERMANN)

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