Chronische Nierenkrankheit: Neuartiges Tubuloid-Modell bildet Verlauf nach

Ein humanes Tubuloid-Modell des Institute of Science Tokyo (Japan) bietet nach Angaben der Forscher einen neuen Ansatz zur Entwicklung und Erprobung von Therapien für die chronische Nierenkrankheit (CKD).

Die meisten heute verwendeten Nierenmodelle bilden die altersbedingten Prozesse der CKD nur unzureichend ab, berichten die Forscher. Mausmodelle beispielsweise hätten eine kurze Lebensspanne und könnten daher Krankheiten, die sich über viele Jahre entwickeln, nicht nachbilden. Ebenso würden aus Stammzellen gezüchtete Nierengewebe oft eher unreifen, fötalen Geweben ähneln als dem adulten Gewebe, in dem sich die CKD entwickelt.

Vor diesem Hintergrund hat das japanische Forscherteam Tubuloide entwickelt, die die wichtigsten Schritte der CKD-Entwicklung abbilden – DNA-Schäden, Zellalterung, Entzündung und Fibrose. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Advanced Healthcare Materials“ veröffentlicht.

Verwendung von Cisplatin

Tubuloide sind dreidimensionale, röhrenförmige Strukturen, die aus primären humanen proximalen Tubulus-Epithelzellen (hRPTECs) adulter Nieren gewonnen werden, welche chirurgisch entfernten Nieren entnommen wurden. Im Gegensatz zu Stammzell-Organoiden behalten Tubuloide altersbedingte Merkmale des Spenders und bieten laut den Autoren so ein realistischeres Bild des Verhaltens von erkranktem adultem Nierengewebe.

Zur Herstellung der Tubuloide isolierte das Team proximale Tubulusepithelzellen aus Spendernieren und bettete sie in ein Basalmembrangel ein. Nach etwa zwei Wochen organisierten sich die Zellen zu zahlreichen kleinen Tubuloiden, die genetische Profile aufwiesen, die für proximale Tubulusepithelzellen charakteristisch sind. Diese Tubuloide entwickelten einheitliche Größen und hohle, röhrenförmige Strukturen, die den nativen Nierentubuli sehr ähnlich waren.

Um zu untersuchen, wie sich Tubuloid-Zzellen als Modell für Nierenkrankheiten eignen, setzten die Forscher sie Cisplatin aus, einem Chemotherapeutikum, das bekanntermaßen Nierenschäden verursacht. Wiederholte Cisplatin-Exposition führte erfolgreich zur Nachbildung des Übergangs von akuter Nierenfunktionseinschränkung (AKI) zu chronischer Nierenkrankheit.

DNA-Schäden beobachtet

Cisplatin verursachte DNA-Schäden in den Tubuloidzellen. Dies aktivierte die zellulären Reparaturmechanismen, doch bei wiederholter Schädigung konnten sich die Zellen nicht mehr erholen. Stattdessen traten sie in einen Zustand zellulärer Seneszenz ein. Seneszente Zellen entwickeln dann einen seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp, der entzündungsfördernde Zytokine freisetzt und so chronische Entzündungen und Gewebefibrose auslöst.

Durch die schrittweise Erfassung der DNA-Schädigung, der Zellalterung, der Entzündung und der Fibrose konnten die Forscher die gesamte pathophysiologische Kette der CKD visualisieren. Da diese Methode potenziell Aufschluss darüber geben kann, wie CKD entsteht, könnte sie zur Erprobung potenzieller Therapien eingesetzt werden und Millionen von Betroffenen Hoffnung bieten.

„Unsere Studie stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Nierenkrankheitsforschung dar. Im Gegensatz zu Tiermodellen bietet unser tubuloides Modell eine höhere physiologische Relevanz. Es soll als System für Toxizitätstests und als Plattform für die nicht klinische Evaluierung von CKD-Therapeutika eingesetzt werden“, erklären die Autoren.

(ri/BIERMANN)