Individueller genetischer Hintergrund steuert Evolution von Krebs

Warum entwickelt sich Krebs bei verschiedenen Menschen unterschiedlich – selbst, wenn sie denselben Risikofaktoren ausgesetzt sind? Eine internationale Forschungsgruppe hat jetzt an Mäusen gezeigt, dass die genetische Ausgangsausstattung eines Organismus den Verlauf der Krebsentstehung maßgeblich beeinflusst.

Die in „Nature“ veröffentlichten Ergebnisse liefern neue Einblicke in die frühesten Phasen der Tumorentwicklung und könnten langfristig einen wichtigen Schritt hin zu einer präziseren personalisierten Krebsmedizin bedeuten.

Die Studie wurde von Forschenden der Universitäten Cambridge, Edinburgh und Yale sowie des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) geleitet. Die beteiligten Wissenschaftler untersuchten mehr als 580 Lebertumoren aus vier genetisch unterschiedlichen Mauslinien. Die genetischen Differenzen zwischen den vier Stämmen entsprachen in etwa den Differenzen innerhalb der menschlichen Bevölkerung. Alle Tiere wurden unter identischen Bedingungen gehalten und derselben krebsauslösenden Substanz ausgesetzt. Dennoch entwickelten sich die Tumoren je nach genetischem Hintergrund auf unterschiedliche Weise.

Am Ende wird vor allem der MAPK-Signalweg aktiviert

Bemerkenswert war dabei, dass die Tumoren trotz ihrer unterschiedlichen Entstehungswege am Ende dieselben zentralen Signalwege aktivierten – insbesondere den MAPK-Signalweg. Diese mehrstufige Kaskade molekularer Signale steuert wichtige Prozesse des Lebens, darunter Zellwachstum und -differenzierung, und spielt bei zahlreichen Krebsarten eine wichtige Rolle. Viele bekannte Krebstreiber wie z. B. Braf oder Kras sind daueraktivierte Komponenten dieses Signalwegs.

Der genetische Hintergrund beeinflusste jedoch, welche Mutationen sich durchsetzen, wie stabil das Erbgut der Tumorzellen blieb und wie schnell sich Krebs entwickelte. Zwischen den vier Mausstämmen gab es erhebliche Differenzen bei der Entstehungszeit der Tumoren, die interessanterweise nicht mit Anzahl und Art der genetischen Veränderungen korrelierten.

Veranlagung kann den entscheidenden Unterschied bedeuten

Auffällig war auch die Beobachtung, dass bei einem der Mausstämme weniger genetische Veränderungen ausreichten, um eine bösartige Veränderung der Zellen zu erreichen und den Fortbestand des Tumors zu sichern, als bei den drei anderen Mauslinien.

Die Forschenden zeigen damit erstmals unter streng kontrollierten Bedingungen, wie stark die Wechselwirkung zwischen genetischer Veranlagung und Umweltfaktoren den Verlauf der Krebsentwicklung bestimmt. Die Ergebnisse legen nahe, dass selbst vergleichsweise kleine Unterschiede im Erbgut erhebliche Auswirkungen auf Krebsrisiko, Tumorbiologie und möglicherweise sogar auch auf das Ansprechen von Therapien haben können.

Kein reiner Zufall

„Krebs entsteht nicht rein zufällig. Zwar haben die Tumoren am Ende oft gleiche biologische Merkmale, doch der Weg dorthin wird entscheidend vom individuellen genetischen Hintergrund bestimmt. Wir konnten hier erstmals aufzeigen, inwieweit der genetische Hintergrund sowohl die Mutationsprozesse als auch die Wege zur Tumorentwicklung beeinflusst“, erläutert Duncan T. Odom vom DKFZ, einer der Seniorautoren der Arbeit. Er ergänzt: „Das unterstreicht, wie wichtig es ist, den genetischen Hintergrund bei der Konzeption und Interpretation biomedizinischer und translationaler Forschung zu berücksichtigen. Wir sehen unsere Ergebnisse daher langfristig als einen wichtigen Schritt hin zu einer präziseren personalisierten Krebs-Prävention, Früherkennung und Behandlung.“