Chronische Nierenkrankheit: PCMT1 fördert Abschwächung der Nierenfibrose

Eine neue Studie aus China unterstreicht die Bedeutung des Proteins PCMT1 bei der Aufrechterhaltung der extrazellulären Matrix-Homöostase und der Abschwächung der Nierenfibrose bei Patienten mit chronischer Nierenkrankheit (CKD).

Nierenfibrose, die übermäßige Anhäufung und der dysregulierte Umbau der extrazellulären Matrix, ist der wichtigste pathophysiologische Prozess bei CKD, erklären die Autoren einangs. Die Protein-L-Isoaspartyl/D-Aspartyl-Methyltransferase (PCMT1) ist dabei von entscheidender Bedeutung für die Reparatur posttranslationaler Modifikationen von L-Isoaspartyl-Resten, die für extrazelluläre Matrixproteine aufgrund ihrer geringen Umsatzrate und ihrer Anfälligkeit für beschleunigende Faktoren wichtig sind.

Ziel dieser neuen Studie von Forschern der Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, China, war es, eine neue Rolle von PCMT1 bei der Nierenfibrose aufzudecken. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Journal of the American Society of Nephrology“ veröffentlicht.

Verminderte Expression in den Tubuli

In der Studie wurden Nierengewebe von Mäusen und Menschen auf die PCMT1-Expression und deren Zusammenhang mit Fibrose und Nierenfunktion untersucht. Die Forscher analysierten die Auswirkungen von PCMT1 auf den TGF-β1/Smad-Signalweg. Dabei bewerteten sie seine funktionelle Rolle in Tubulus-spezifischen Pcmt1-Knockout-Mausmodellen der Nierenfibrose. Die Fähigkeit von sezerniertem PCMT1, L-Isoaspartyl-Reste auf der Ektodomäne des transformierenden Wachstumsfaktor-Beta-Rezeptors 2 (TGFBR2) zu reparieren, wurde durch Immunpräzipitation, Gen-Lentivirus-Überexpression oder Knockout und Massenspektrometrie der posttranslationalen Modifikation untersucht.

Im Ergebnis zeigte sich, dass die PCMT1-Expression in den Tubuli menschlicher Nierenbiopsien von Patienten mit CKD sowie in Mäusefibrosemodellen vermindert war. Nierentubuli-spezifischer PCMT1-Mangel in murinen Nierenfibrosemodellen verschlimmerte die tubuläre Schädigung, die Ablagerung von extrazellulären Matrixproteinen, die Aktivierung von Myofibroblasten und die Überaktivierung des TGF-β1/Smad-Signals. Mechanistisch gesehen wurde PCMT1 unkonventionell sezerniert und hemmte enzymatisch die TGF-β1-induzierte Ablagerung von extrazellulären Matrixproteinen in vitro. PCMT1 interagierte mit TGFBR2 und kehrte die N63-Desaminierung an seiner Ektodomäne um, was die Ubiquitinierung und den Abbau von TGFBR2 auslöste. Die Supplementierung von PCMT1 in Nieren verringerte die TGFBR2-Konzentration, dämpfte die TGF-β1/Smad-Überaktivierung und hemmte den profibrotischen Prozess.

Nach Angaben der Wissenschaftler unterstreicht die Studie damit die Bedeutung des Proteins PCMT1 bei der Aufrechterhaltung der extrazellulären Matrix-Homöostase und der Abschwächung der Nierenfibrose durch die Regulierung der TGFBR2-Desaminierung und seiner Proteinstabilität und die Unterdrückung der TGF-β1/Smad-Signalübertragung. (ir)