Neues KI-Tool ermöglicht Vorhersage der Aktivität von DNA-Sequenzen

„Corgi“ ist ein KI-Tool, das die Aktivität von DNA-Sequenzen unter Berücksichtigung des zellulären Kontexts vorhersagen kann. Der Ansatz verspricht präzisere Einblicke in die Genregulation, könnte Lücken in experimentellen Datensätzen schließen und die Entwicklung virtueller Zellmodelle voranbringen.

Deep-Learning-Ansätze haben die Vorhersage der Aktivität und Funktion von DNA-Sequenzen im Genom revolutioniert. Ein neues KI-Tool namens „Corgi“ (Context-aware Regulatory Genomics Inference), das in der Bioinformatikgruppe von Martin Vingron am Max-Planck-Institut für Molekulargenetik in Berlin entwickelt wurde, ermöglicht es Forschenden, das Verhalten des Genoms in verschiedenen Zelltypen vorherzusagen. Die Ergebnisse könnten virtuelle Zellmodelle verbessern und haben somit Potenzial in der Grundlagenforschung und der Medizin angewandt zu werden. Die Studie wurde in „Nature Communications“ veröffentlicht.

„Corgi“ behält zellulären Kontext im Blick

Obwohl die verschiedenen Zellen in unserem Körper auf den ersten Blick ähnlich erscheinen, verfügt aufgrund kleiner genetischer Variationen jeder Mensch über eine einzigartige genetische Ausstattung. Diese Varianten können die Genexpression in den Zellen verändern. Forschende interessieren sich zunehmend für diese Variationen, da sie möglicherweise an Krankheitsmechanismen beteiligt sind und wichtige Ansätze für die personalisierte Medizin liefern könnten. Jedoch sind nur wenige dieser Varianten funktionell relevant. In den letzten Jahren wurden daher KI-basierte Werkzeuge entwickelt, die die Auswirkungen dieser Varianten anhand von Sequenzdaten vorhersagen und die wichtigsten davon priorisieren.

Allerdings weisen viele dieser Werkzeuge grundlegende Einschränkungen auf. So können einige nicht über ihre Trainingsdaten hinaus extrapolieren, da sie den zellulären Kontext außer Acht lassen. Dieser Kontext bestimmt jedoch, wie Gene ein- oder ausgeschaltet werden. „Mit Corgi haben wir ein Modell geschaffen, das viele dieser Einschränkungen überwindet. Es kann Messgrößen im Zusammenhang mit der Genomaktivität korrekt vorhersagen, darunter Genexpression, Chromatinzustand und Histonmodifikationen“, sagt Erstautor Ekin Deniz Aksu.

Tool könnte Lücken in Datensätzen schließen

Frühere Modelle ließen diesen zellulären Kontext in der Regel außer Acht und stützten sich ausschließlich auf die Sequenz. Diese Modelle wurden anhand großer Datensätze trainiert, die DNA-Sequenzen mit Ausgangsgrößen wie RNA-Aktivität oder Chromatinzugänglichkeit verknüpften. Das Problem dabei ist, dass die DNA nicht isoliert wirkt, sondern mit einer Vielzahl regulatorischer Moleküle zusammenwirkt.

„Um unser Modell zu trainieren, haben wir eine Architektur entwickelt, die der tatsächlichen biologischen Realität in einer Zelle besser entspricht. Dazu haben wir Expressionsdaten einer großen Anzahl regulatorischer Gene integriert“, erklärt Aksu.

Eine verbesserte Version des Programms namens „Corgi+” kann epigenetische Informationen aus RNA-Sequenzierungsdaten ableiten. Mit weiteren Anpassungen könnten Forschende das Werkzeug in Zukunft nutzen, um große Lücken in Datensätzen zu schließen, ohne jedes Experiment direkt durchführen zu müssen. Dies stellt insbesondere im Hinblick auf seltene Zelltypen, Embryonen und begrenzte Gewebeproben von Patient:innen einen großen Vorteil dar.

Potenzielle Verbesserung für virtuelle Zellmodelle

Die Wissenschaftler hoffen, dass ihr Ansatz auch virtuelle Zellmodelle verbessern wird. Diese Systeme zielen darauf ab, die Auswirkungen von Genveränderungen auf zellulärer Ebene nachzubilden. Bislang werden darin jedoch keine Informationen über die DNA-Aktivität berücksichtigt.

„Wir glauben, dass unser Modell in Zukunft dazu beitragen könnte, Sequence-to-Function-Modelle mit virtuellen Zellen zu verbinden”, so Aksu. Langfristig könnten solche Systeme Wissenschaftler:innen dabei unterstützen, Wirkstoffkandidaten virtuell zu screenen und zu verstehen, wie bestimmte Mutationen zelluläre Prozesse verändern und komplexe Krankheitsphänotypen verursachen.

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