Darmkrebs programmiert Immunzellen bereits im Knochenmark um

Veränderung im KRAS-Gen kommen bei Darmkrebs häufig vor. Ihre Bedeutung für die Reprogrammierung von Immunzellen im Knochenmark und damit im Tumor haben nun Forschende aus Österreich und der Schweiz entschlüsselt.

Damit könnte sich laut dem interdisziplinären Team von der Medizinischen Universität Innsbruck und der Universität Zürich ein neuer Ansatz für wirksamere Immuntherapien ergeben. Eine spezielle, in Innsbruck etablierte Einzelzell-Analyse machte diese Einblicke möglich. Die Innsbrucker Prof. Zlatko Trajanoski (Direktor des Institutes für Bioinformatik) und Prof. Stefan Salcher (Univ.-Klinik für Hämatologie und Onkologie) leiteten das Forschungsteam.

Im onkologischen Kontext bisher unterschätzte Immunzellen

Beim Darmkrebs greifen vor allem bei Mikrosatelliten-stabilen Tumoren weder eine gezielte Therapie noch eine Immuntherapie wirklich nachhaltig. Die Wissenschaftler konnten nun die Bedeutung der in rund 40 Prozent der Darmkrebsfälle nachweisbaren KRAS-Mutationen für die zelluläre Zusammensetzung der Tumoren aufzeigen. Die Arbeit fokussiert sich im Speziellen auf Neutrophile – im Knochenmark gebildete Immunzellen. „Die Rolle von Neutrophilen im Infektionsgeschehen ist bekannt, im Zusammenhang mit Krebs wurden diese zahlreich im Blut vorhandenen Immunzellen bislang jedoch unterschätzt“, erklärt Trajanoski.

In der nun im Journal „Cancer Cell“ veröffentlichten Studie erstellte das Team in einem ersten Schritt einen groß angelegten Single-Cell-Atlas für Darmkrebs. Dafür wurden öffentlich verfügbare Daten aus mehr als 48 Studien zusammengeführt. Die Informationen gehörten zu rund 650 Patienten und umfassten etwa 4,27 Millionen Zellen sowie sieben Milliarden einzelne Expressionswerte. Die Einzelzell-Perspektive erlaubt es, die Vielfalt von Zelltypen im Tumor und dessen Umgebung präzise zu beschreiben. In den bisher verfügbaren Datensätzen sind laut der MedUni Innsbruck Neutrophile stark unterrepräsentiert, da sie sehr fragil und kurzlebig sind und aufgrund ihres äußerst geringen mRNA-Gehalts in Einzelzell-Sequenzierungen weitgehend nicht erfasst werden.

Die Doppelrolle von Neutrophilen

Um diese Lücke zu schließen, wurden in einem zweiten Schritt neue Proben aus dem Blut, Tumorgewebe und benachbartem Gewebe von Darmkrebspatienten gewonnen, die man am Comprehensive Cancer Center Innsbruck (CCCI) behandelte. Eine tiefe Kartierung der Neutrophilen mittels einer speziell etablierten Einzelzell-Analyse ermöglichte es nun, die duale Rolle der Neutrophilen erstmals präzise zu beschreiben. „Wir stellten fest, dass Neutrophile eine ‚gute‘ und eine ‚schlechte‘ Seite haben und zwischen diesen Zuständen wechseln können, sich also in unterschiedlichen Subtypen präsentieren“, erklärt Krebsforscher Salcher. „Diese Heterogenität dürfte erklären, warum Neutrophile im Tumorkontext sehr unterschiedliche Rollen spielen können.“

Funktionelle Experimente mit Darm-Organoiden und in Mausmodellen bestätigten diese Beobachtungen. „Besonders auffällig war, dass bei Tumoren mit KRAS-Mutationen offenbar Signale an das Knochenmark gesendet und Neutrophile daraufhin so konditioniert werden, dass sie tumorbegünstigende Eigenschaften annehmen“, berichtet Onkologe Wolf. „Diese Umprogrammierung ist spezifisch für KRAS-Mutationen und erklärt zumindest zum Teil die geringe Ansprechrate auf bestehende Therapien.“

Umprogrammierung schon im Knochenmark

Aus diesen erstmals nachgewiesenen Befunden leiten die Forschenden nun eine potenziell neue therapeutische Option ab: Statt den Tumor direkt anzugreifen, könnte man schon bei den Neutrophilen im Knochenmark ansetzen. „Mit bereits existierenden medikamentösen Ansätzen, die gezielt ins Knochenmark gebracht werden können, wäre es möglich, Neutrophile schon am Ort ihrer Entstehung zu modifizieren, ehe es der Tumor tut“, so Salcher. Zwar seien solche Medikamente in der Onkologie noch nicht etabliert, doch die Studie liefere eine wichtige Grundlage für die Entwicklung neuartiger passgenauer Behandlungsstrategien. Dies gelte insbesondere für Patienten mit KRAS-mutiertem Darmkrebs. Weitere Untersuchungen sind notwendig und geplant.