Darmmikrobiom zurück ins Gleichgewicht: Studie löst Rätsel im Zusammenhang mit M. Crohn

Der menschliche Darm beherbergt zwei Arten von Makrophagen – solche, die mikrobielle Infektionen bekämpfen, und solche, die geschädigtes Gewebe reparieren. Bei Morbus Crohn kann ein Ungleichgewicht dieser beiden in einer chronischen Entzündung resultieren. Deren Folge sind Schädigungen der Darmwand sowie Schmerzen und andere Symptome.

Forschende von der University of California San Diego School of Medicine (USA) haben einen neuen Ansatz gefunden, um herauszufinden, ob eine Makrophage entzündlich oder nicht entzündlich wirken wird. Die Untersuchung liefert auch Antworten auf die seit Langem gestellte Frage nach der Rolle des Gens NOD2 in diesem Entscheidungsprozess. NOD2 wurde im Jahr 2001 entdeckt und ist das erste Gen, dass mit einem erhöhten Risiko für M. Crohn in Zusammenhang gebracht worden ist.

Verräterische Gensignatur

Unter Einsatz eines Machine-Learning-Tools analysierten die Wissenschaftler Tausende von Makrophagen-Genexpressionsmustern im Darmgewebe von Patienten mit der Chronisch-entzündlichen Darmerkrankung (CED) sowie in gesundem Darmgewebe. Sie ermittelten eine aus 53 Genen bestehende Makrophagensignatur, die verlässlich zwischen reaktiven, entzündlichen Makrophagen und gewebeheilenden Makrophagen unterscheidet. Eines dieser 53 Gene kodiert Informationen für das Protein Girdin.

Eine Analyse ergab, dass eine spezifische Region auf dem NOD2-Protein in nicht entzündlichen Makrophagen Girdin bindet. Dies unterdrückt eine chronische unkontrollierte Entzündung, eliminiert schädliche Mikroben und ermöglicht eine Reparatur von Gewebe, dass durch die CED geschädigt worden ist.

Girdin: Notwendig für ein funktionierendes Überwachungssystem

Die bei M. Crohn am häufigsten auftretende NOD2-Mutation allerdings löscht den Teil des Gens, der normalerweise für die Bindung von Girdin verantwortlich ist. Das Ergebnis ist ein gefährliches Ungleichgewicht von entzündlichen und nicht entzündlichen Makrophagen. „NOD2 agiert als Infektions-Überwachungssystem des Körpers“, erläutert Seniorautorin Prof. Pradipta Ghosh, Expertin für zelluläre und molekulare Medizin an der University of California San Diego School of Medicine. „Wenn es an Girdin gebunden ist, erkennt es eindringende Pathogene und hält die Darmimmunität im Gleichgewicht, indem es diese Krankheitserreger neutralisiert. Ohne diese Partnerschaft bricht das NOD2-Überwachungssystem zusammen.“

Die Wissenschaftler bestätigten die Bedeutung der NOD2-Girdin-Interaktion anhand eines Vergleiches von Mausmodellen für M. Crohn – solche mit intaktem Girdin und solche, bei denen das Protein fehlte. Sie stellten fest, dass Mäuse ohne Girdin ein Ungleichgewicht des Darmmikrobioms aufwiesen und eine Entzündung im Dünndarm entwickelten. Diese Tiere starben häufig an einer Sepsis.

„Der Darm ist eine Art Kriegsgebiet, und Makrophagen sind die Friedensstifter“, formuliert es Gajanan D. Katkar, Projektwissenschaftler an der University of California San Diego School of Medicine und einer der Erstautoren. „Erstmals konnten wir dank Künstlicher Intelligenz die Player dieser beiden gegnerischen Teams klar definieren und verfolgen.“

Im Zusammenspiel von Klassifizierung mittels Künstlicher Intelligenz, mechanistischer Biochemie und Mausmodellen löse diese Studie eine der längsten Debatten rund um M. Crohn, so die Auffassung der Autoren. Ihre Ergebnisse erklärten nicht nur, wie eine wichtige Genmutation die Erkrankung fördert, sondern könnten auch zur Entwicklung von Therapien beitragen – mit dem Ziel, die Verbindung von Girdin und NOD2 zu erhalten.