Das „Durchschnitts-Genom“ und seine Bedeutung für die genetische Diagnostik

Britische Forschende haben das „durchschnittliche“ menschliche Genom charakterisiert. Ihre Studie liefert wichtige Erkenntnisse zur normalen genetischen Variabilität und unterstreicht die Bedeutung des klinischen Kontexts für die Interpretation genetischer Befunde.

Das Forschungsteam unter Leitung der University of Exeter (Großbritannien) analysierte die Daten aus zwei großen bevölkerungsbasierten Biobanken, die Gesamtgenomsequenzierungen (WGS) umfassen. Insgesamt gingen die Daten von knapp einer Million Menschen in die Untersuchung ein. Die Ergebnisse wurden jüngst in der Fachzeitschrift „Genome Medicine“ veröffentlicht und auf der Jahrestagung der American Society of Human Genetics (ASHG) vorgestellt.

Genetische Variabilität ist die Regel

Zu den zentralen Ergebnissen gehört, dass jedes menschliche Genom rund fünf Millionen genetische Varianten enthält – also Loci im Genom, an denen sich die Erbinformation zwischen einzelnen Menschen unterscheidet. Etwa 10.000 dieser Varianten verändern die Sequenz von Genen. Solche Veränderungen können positive oder negative Auswirkungen haben, beispielsweise auf die Laktoseverträglichkeit oder das Ansprechen auf Medikamente. Viele sind jedoch biologisch neutral.

Darüber hinaus trägt jeder Mensch ein bis drei seltene genetische Varianten, für die bereits ein Zusammenhang mit schweren Erbkrankheiten nachgewiesen wurde. Hinzu kommen rund 50 seltene Varianten, deren klinische Bedeutung bislang unklar ist.

Die Forschenden untersuchten außerdem zahlreiche polygenetische Risikoscores. Diese berücksichtigen bekannte genetische Einflussfaktoren, um das zukünftige Erkrankungsrisiko abzuschätzen. Bei der Analyse von Risikoscores für 28 häufige Erkrankungen, darunter Diabetes mellitus, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Schizophrenie, zeigte sich, dass die meisten Menschen für etwa drei Erkrankungen anhand ihrer genetischen Risikoprofile als Personen mit erhöhtem Risiko eingestuft würden.

Den tatsächlichen Gesundheitszustand der Studienteilnehmenden untersuchte das Team allerdings nicht. Daher ist davon auszugehen, dass viele der Personen, bei denen sich genetisch erhöhte Risiken ergaben, möglicherweise gar nicht an den betreffenden Erkrankungen leiden. Die Ergebnisse verdeutlichen somit, dass entsprechende genetische Befunde Teil der normalen genetischen Variabilität sein können – und für die tatsächliche Entstehung einer Erkrankung auch weitere Einflüsse entscheidend sind.

Genetische Befunde im klinischen Kontext interpretieren

„Die Gesamtgenomsequenzierung ist zu einem wichtigen Instrument bei der Diagnose genetischer Erkrankungen geworden. Zugleich gewinnt das genetische Screening zur Vorhersage von Erkrankungsrisiken zunehmend an Bedeutung“, betont Prof. Caroline Wright von der University of Exeter, Letztautorin der Studie. „Den meisten Menschen ist jedoch nicht bewusst, wie groß die genetische Variabilität innerhalb jedes einzelnen Genoms tatsächlich ist. Dabei sind genetische Unterschiede der Normalfall.“

Die aktuelle Studie beschreibe erstmals, welche genetischen Merkmale im durchschnittlichen menschlichen Genom zu erwarten sind, ergänzt Wright. Dies könne Ärztinnen und Ärzten sowie Patienten weltweit helfen, genomische Befunde besser zu verstehen, zu interpretieren und in den richtigen Kontext einzuordnen.

„Vor allem zeigen unsere Ergebnisse, dass jeder Mensch eine kleine Anzahl genetischer Varianten trägt, die mit Erkrankungen in Verbindung gebracht werden. Viele dieser Varianten führen bei der betreffenden Person jedoch nicht zwangsläufig zu einer Erkrankung“, so Wright „Deshalb ist es entscheidend, genetische Testergebnisse stets im klinischen Kontext zu bewerten. Dazu gehören Symptome, die Familienanamnese sowie weitere klinische und umweltbedingte Risikofaktoren.“

Väterliches Alter mit mehr Neumutationen verbunden

Für ihre Analysen nutzten die Forschenden die Daten der britischen UK Biobank sowie der US-amerikanischen All of Us Research Program-Studie. Obwohl beide Biobanken große Teilnehmerzahlen umfassen, sind Menschen westeuropäischer Herkunft überproportional vertreten. Die Autoren sehen daher weiteren Forschungsbedarf, um künftig auch genetische Daten vielfältigerer Bevölkerungsgruppen einzubeziehen und das Verständnis genetischer Variabilität zu erweitern.

Bei Personen aus den beiden Biobanken, für die auch genetische Daten der Eltern vorlagen, identifizierten die Forschenden darüber hinaus durchschnittlich etwa 63 de novo-Varianten im Genom. Diese Mutationen entstehen überwiegend während der Bildung der Spermien beim Vater, teilweise aber auch bei der Bildung der Eizellen der Mutter.

Die Anzahl der Neumutationen nahm insbesondere mit dem Alter des Vaters zu. Pro zusätzlichem Lebensjahr des Vaters kamen durchschnittlich etwa 1,2 weitere Mutationen hinzu. Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung des elterlichen Alters für die Entstehung neuer genetischer Varianten und könnten auch für die Beratung zu reproduktionsmedizinischen Fragestellungen relevant sein. (mkl/BIERMANN)

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