Neue bioinformatische Tools erkennen Strukturvarianten und Tandem Repeats

Zwei neue bioinformatische Werkzeuge können Strukturvarianten und Tandem Repeats im menschlichen Genom zuverlässiger identifizieren. Künftig könnten sie potenziell dazu beitragen, bislang unerkannte genetische Ursachen von Krankheiten aufzuspüren und die Diagnostik seltener Erkrankungen zu verbessern.

Strukturvarianten und sogenannte Tandem Repeats sind individuelle Unterschiede im menschlichen Genom. Sie werden vermehrt mit Krankheiten in Verbindung gebracht, doch sie zu analysieren und zu interpretieren stellt Forschende vor Herausforderungen.

In zwei neuen Studien, die in den Fachzeitschriften „NAR Genomics and Bioinformatics“ und „Genome Biology“ veröffentlicht wurden, präsentiert das Labor von Martin Vingron am Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik nun neue bioinformatische Werkzeuge. Diese sollen dabei helfen, pathogene Strukturvarianten und Tandem Repeats im Genom einfacher zu erkennen und somit die genetische Diagnostik vieler Krankheiten zu erleichtern.

Computeralgorithmen lernen Muster der Varianten …

Mithilfe moderner Sequenzierungsmethoden lassen sich die Ursachen vieler Krankheiten präzise im Genom verorten. Dennoch erhalten nur etwa 30 bis 40 Prozent der Patient:innen eine klare molekulare Diagnose. Ein Grund dafür ist, dass man sich lange Zeit vor allem auf Punktmutationen konzentriert hat, also auf den Austausch einzelner Basen im Genom. Erst seit Kurzem rücken Strukturvarianten und Tandem Repeats in den Vordergrund.

Bei Strukturvarianten sind ganze Abschnitte des Genoms betroffen: Sie können fehlen, verdoppelt oder verschoben sein. Tandem Repeats hingegen sind kurze, vielfach wiederholte Sequenzen. Beide machen jedes Genom einzigartig und werden zunehmend mit Krankheiten in Verbindung gebracht. „Der meist verbreitete Ansatz in der genetischen Diagnostik ist das Short-Read-Sequencing, bei dem kurze Genabschnitte gelesen werden“, erklärt Nico Alavi, Erstautor der Studie in „Genome Biology“. „Da diese Strukturvarianten oft größer sind als die gelesenen Abschnitte selbst, lassen sie sich aus solchen Daten nur schwer erkennen.“

Die Forschungsgruppe nutzte nun Ansätze aus dem Bereich des maschinellen Lernens. „Die Kernidee ist, dass wir mit dieser Methode die Muster hinter echten Strukturvarianten lernen und so neue Varianten korrekt klassifizieren können“, so Alavi weiter. Der Ansatz macht Strukturvarianten somit nutzbar für die Diagnostik, da er das Problem falsch positiver Ergebnisse behebt. Der Test an Patientendaten bestätigte: Ihr Werkzeug namens „Dicast“ konnte alle pathogenen Strukturvarianten erkennen und gleichzeitig eine große Anzahl falsch positiver Artefakte filtern.

… und zählen repetitive Elemente

Tandem Repeats stellen einen Sonderfall des individuellen Genoms dar, der oft mit Strukturvarianten überlappt. Sie spielen beispielsweise bei Vaterschaftstests und in der Forensik eine große Rolle. Aufgrund einer fehlerhaften Vervielfältigung sind sie auch für verschiedene Erkrankungen, vor allem neurologische, verantwortlich. Die Anzahl der sich wiederholenden Sequenzen unterscheidet sich dabei sowohl zwischen gesunden Personen als auch bei Krankheiten stark.

„In der zweiten Arbeit haben wir nun einen Algorithmus entwickelt, der aus Sequenzierdaten schnell und präzise abzählen kann, wie häufig sich ein Grundmotiv wiederholt. Zudem stellen wir ein Werkzeug zur Verfügung, das diese Daten auch visualisiert“, sagt Vingron, der beide Studien leitete. Dadurch lassen sich pathologische Wiederholungen in Patientendaten schnell erkennen, wie die Forschenden um die Erstautor:innen Lion Ward Al Raei und Maryam Ghareghani an konkreten Beispielen zeigen konnten.

Potenzial für Diagnostik

Beide Werkzeuge lassen sich bereits jetzt in der Grundlagenforschung sowie in diagnostischen Pipelines einsetzen. Damit können sie Forschende dabei unterstützen, grundlegende Fragestellungen zum individuellen Genom zu beantworten. In klinischen Anwendungen könnten sie beispielsweise dabei helfen, genaue Diagnosen bei seltenen Erkrankungen zu stellen.

Einige der Forschenden wollen das Potenzial von Strukturvarianten für Forschung und Medizin in einem Startup namens Lucid Genomics weiter in Richtung konkreter Anwendung bringen. „Die aktuellen Sequenziertechnologien verbunden mit unseren spezialisierten Analysealgorithmen versprechen, die genetische Diagnostik weiter zu verbessern“, so Vingron.