Neue Methode verbessert Diagnose erblicher Nierenerkrankung

Eine seltene Erbkrankheit der Niere lässt sich mit herkömmlichen Gentests oft nur schwer erkennen. Ein deutsches Forschungsteam hat nun eine neue Methode entwickelt, die krankheitsauslösende Veränderungen im MUC1-Gen zuverlässiger nachweisen kann.

Die autosomal-dominante tubulointerstitielle Nierenerkrankung (ADTKD) ist eine seltene, erblich bedingte Nierenerkrankung. Mit üblichen Gentests ist sie jedoch nur schwer nachzuweisen – und bleibt deshalb häufig lange unerkannt.

Der Genomforscher Dr. Florian Erger von der Universitätsmedizin Greifswald hat gemeinsam mit einem Forschungsteam der Uniklinik Köln eine neue Methode entwickelt, mit der die AKTKD zuverlässiger erkannt werden kann. In einer Studie mit 78 Personen bestätigte das Verfahren alle auswertbaren, bekannten Fälle und ermöglichte zehn neue Diagnosen. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Kidney International“ veröffentlicht.

Gängige Methoden erfassen genetische Ursache oft nicht

Die ADTKD schreitet meist langsam voran und kann bis zum Nierenversagen führen. Wie viele Menschen betroffen sind, ist schwer zu schätzen und zu ermitteln, da die Erkrankung häufig lange unerkannt bleibt und nicht alle Fälle genetisch geklärt sind.

„Hier setzt unsere Methode an“, erklärt Erger von der Core Unit Genomics an der Universitätsmedizin Greifswald und einer der korrespondierenden Letztautoren der Studie. „Eine Unterform von ADTKD entsteht durch krankhafte Veränderungen im Gen MUC1. Diese Veränderungen werden in der genetischen Sequenzierung durch die gängige Methode des Short-Read-Verfahrens kaum wahrgenommen.“

Dieses Verfahren liest das Erbgut nur in kleinen Abschnitten aus. Beim MUC1-Gen liegen die meisten krankheitsauslösenden Veränderungen jedoch in einem besonders komplizierten Abschnitt des Gens, der sogenannten VNTR-Region (Variable Number Tandem Repeat). Diese Region besteht aus vielen kurzen, fast identischen DNA-Sequenzen. Wie viele Wiederholungen vorhanden sind und wie sie genau aussehen, unterscheidet sich individuell.

Neue Software ermöglicht präzisere Diagnose

„Wir nutzen deshalb die Long-Read-Sequenzierung. Dieses Verfahren kann wesentlich längere Abschnitte des Erbguts am Stück lesen und dieses spezifische Problem besser erkennen“, erklärt Erger. „Dazu entwickelten wir eine neue Software, in der für alle untersuchten Patientinnen und Patienten eine möglichst vollständige Darstellung ihrer persönlichen MUC1-Wiederholungssequenz entsteht.“

Die neue Software trägt den Namen „VNTRtools“ und erkannte im Rahmen der Studie sämtliche bereits bekannten krankheitsauslösenden MUC1-Veränderungen in den Kontrollproben. Insgesamt konnten bei 24 Personen krankheitsverursachende Veränderungen mit hoher Sicherheit nachgewiesen werden.

Für zehn von ihnen bedeutete dies eine neue Diagnose von ADTKD-MUC1. Unter den Betroffenen war auch ein 32-jähriger Patient, bei dem die Genveränderung erstmals neu entstanden war und nicht von den Eltern vererbt wurde. Zudem identifizierte das Team 18 bislang unbekannte Varianten der MUC1-Wiederholungseinheiten.

Auf Basis ihrer Ergebnisse schlagen Erger und das Team ein zweistufiges Diagnoseverfahren vor: „Zunächst sollen die verbreiteten und kostengünstigeren Short-Read-Verfahren zum Einsatz kommen. Bleibt das Ergebnis unklar oder besteht weiterhin der Verdacht auf ADTKD-MUC1, kann eine gezielte Long-Read-Sequenzierung mit VNTRtools die Diagnose absichern. Davon könnten insbesondere Betroffene ohne bekannte familiäre Vorbelastung profitieren, bei denen die Erkrankung bislang leicht übersehen werden konnte.“