Diabetes: Warum stecken Betazellen in der Identitätskrise?

Bei vielen Patienten mit Typ-2-Diabetes produzieren Betazellen kein Insulin mehr. Stattdessen schütten manche sogar Glukagon aus. Laut einer neuen US-Studie könnte ein bestimmtes Gen für diesen Wandel verantwortlich sein.

Eine mangelnde Insulinproduktion ist charakteristisch für Typ-2-Diabetes (T2D). Sie kann beispielsweise auf eine Fehlfunktion der Betazellen in der Bauchspeicheldrüse zurückgehen. In manchen Zellen kommt es zu einer Art Identitätskrise: Die Betazellen verhalten sich eher wie Alphazellen und produzieren vermehrt Glukagon.

Das führt zu einem hormonellen Ungleichgewicht und folglich zu einer Fehlregulation des Blutzuckerspiegels. Doch was sind die Gründe für diese Veränderung? Dazu haben Forschende des City of Hope National Medical Center (USA) kürzlich neue Erkenntnisse gewonnen.

Heterogenität der Alphazellen

Wie in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ berichtet, konnte das Team unter der gemeinsamen Leitung von Dr. Adolfo Garcia-Ocaña und Dr. Geming Lu ein Gen namens SMOC1 (SPARC-related modular calcium-binding protein-1) identifizieren, dass ursächlich für die Transition von Beta- zu Alphazellen sein könnte.

Mithilfe fortschrittlicher RNA-Sequenzierungstechniken analysierten die Forschenden einzelne Inselzellen von 26 Personen – die Hälfte davon mit und die andere Hälfte ohne T2D. Sie entdeckten fünf verschiedene Cluster an Alphazellen, jedes mit unterschiedlicher genetischer Signatur. Auf dieser Grundlage kartierte das Team anschließend, wie sich ein Zelltyp im Laufe der Zeit in einen anderen entwickelte.

Verlust der flexiblen Zellidentiät bei Diabetes

Die fünf identifizierten Alphazell-Cluster umfassten einen Zelltyp, der sowohl Insulin als auch Glukagon produzieren konnte. Die Forschenden nannten diese Zellen folglich „AB-Zellen“. Die Untersuchung der Differenzierungsbahnen und des Transkriptoms der Zellen ergab, dass sie entweder zu Alpha- oder zu Betazellen reifen können. Das deutet auf eine flexible Zellidentität in gesunden Inselzellen hin.

Doch genau diese Flexibilität ging in diabetischen Inselzellen verloren. „Bei gesunden Menschen können Inselzellen in verschiedene Richtungen reifen – manche entwickeln sich eher zu Alphazellen, andere zu Betazellen“, erklärt Garcia-Ocaña, Leiter der Abteilung für Molekulare und Zelluläre Endokrinologie. „Bei Typ-2-Diabetes verläuft dieser Prozess jedoch nur in eine Richtung: Betazellen beginnen, Alphazellen zu imitieren.“

Mögliche Ursache der Identitätskrise: SMOC1

Die Gensignatur, die der Transformation zu Alphazellen zugrunde lag, umfasste zehn Gene mit konsistenter Aktivität. Unter ihnen stach SMOC1 als zentraler Akteur hervor. „Normalerweise ist SMOC1 in den Alphazellen gesunder Menschen aktiv“, sagt Lu. „Aber wir haben beobachtet, dass es auch in den diabetischen Betazellen auftauchte, wo es nicht hätte sein dürfen.“

Wurde SMOC1 in Betazellen exprimiert, hatte das nämlich unerwünschte Folgen:  Die Insulinproduktion sank und die Aktivität von Genen, die die Identität der Betazellen bestimmen, kam zum Stillstand. Stattdessen stieg die Expression von Entdifferenzierungsmarkern.

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass SMOC1 die Funktionsstörung der Betazellen und die Entwicklung in einen alphazellähnlichen Zustand fördert“, so Garcia-Ocaña. „Das könnte erklären, warum bei Menschen mit Typ-2-Diabetes der Insulinspiegel sinkt und der Glukagonspiegel steigt.“

Umprogrammierung als Therapiemöglichkeit?

Das Team möchte die Bedeutung von SMOC1 in der Entstehung von T2D nun weiter aufschlüsseln. „SMOC1 wurde im Zusammenhang mit Diabetes bislang kaum untersucht“, erklärt Erstautor Randy Kang. „Das kodierte Protein bindet an Wachstumsfaktoren, die die Entwicklung von Gewebe im gesamten Körper stimulieren. Außerdem bindet es an Kalzium, das für die Insulinausschüttung benötigt wird. Aufgrund dieser Eigenschaften vermuten wir, dass SMOC1 die Differenzierung und Funktion von Betazellen stark beeinflusst.“

Wie die SMOC1-Expression in den Zellen reguliert wird und möglicherweise manipuliert werden könnte, soll Gegenstand zukünftiger Studien sein. Die Wissenschaftler sehen in ihren Ergebnissen eine Grundlage für neue Diagnose- und Therapiemöglichkeiten. Durch die genauere Analyse der SMOC1-Aktivität und der Inselzell-Identitäten könnten zum Beispiel Strategien identifiziert werden, mit denen sich die Effekte blockieren oder umkehren lassen.

Ansätze zur Umprogrammierung von Zellen gibt es bereits in anderen Forschungsbereichen. Zusammen mit den Ergebnissen der aktuellen Studie könnten sie auch für die Behandlung von T2D neue Türen öffnen.

(mkl/BIERMANN)