Diabetische Nephropathie: Molekulare Wirkungsweise von Metformin untersucht

Forscher aus China haben Stoffwechselveränderungen in den Nieren diabetischer Mäuse untersucht und acht räumlich unterschiedliche Metabolite gefunden, die mit dem Schweregrad Diabetischer Nephropathie in Zusammenhang stehen.

Metformin ist eine weit verbreitete Erstlinientherapie bei Typ-2-Diabetes. Studien weisen zunehmend auf seine nierenschützende Wirkung hin. Die Mechanismen, die der nierenfördernden Wirkung von Metformin zugrunde liegen, insbesondere seine Wirkung in verschiedenen anatomischen Regionen der Niere, sind jedoch weiterhin unklar, erklären die Forscher der Hainan Medical University, China.

Um die Behandlungsmöglichkeiten diabetischer Nephropathie (DN) zu verbessern, haben sie in einer neuen Studie die molekularen Wirkungsweise von Metformin untersucht. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Life Metabolism“ veröffentlicht.

Acht Metabolite identifiziert

Mithilfe der MALDI-Massenspektrometrie analysierte das Team der Stoffwechselveränderungen in den Nieren diabetischer Mäuse und fand acht räumlich unterschiedliche Metabolite, die mit dem Schweregrad der DN in Zusammenhang stehen. Dazu gehören NADH, p-Kresolsulfat und Inosinsäure, die in Stoffwechselwegen wie dem Purinstoffwechsel, der Steroidhormonsynthese und der CoA-Biosynthese angereichert waren.

Die Veränderungen waren regionsspezifisch und traten in der Nierenrinde, dem äußeren und inneren Nierenmark unterschiedlich auf. Bemerkenswerterweise verschob die Metformin-Behandlung diese räumlichen Stoffwechselsignaturen zonenspezifisch in Richtung Normalwert. Sie erhöhte die Konzentration schützender Metaboliten wie Inosinsäure und NADH in bestimmten Regionen, während sie schädliche Metaboliten wie p-Kresolsulfat an anderer Stelle unterdrückte. Dies deutet laut den Autoren darauf hin, dass Metformin nicht gleichmäßig in der gesamten Niere wirkt, sondern die Funktion zonenspezifisch feinabstimmt.

Die Proteomanalyse ergab zudem, dass Nphs2 ein wichtiges Zielprotein für Metformin-Reaktionen ist. Durch Netzwerkmodellierung und Koexpressionsanalyse fanden die Forscher heraus, dass bestimmte Nierenregionen mit einzigartigen Proteinmodulen und -pfaden assoziiert sind – von der Insulinsignalisierung bis hin zum Purin- und CoA-Stoffwechsel.

Blutzuckerspiegel und Insulinresistenz verbessert

Die Studie zeigte außerdem, dass Metformin den Blutzuckerspiegel, die Insulinresistenz und die Nierenfunktion bei diabetischen Mäusen signifikant verbesserte. Auf zellulärer Ebene hemmte es die IL-17-Expression und regulierte Nphs2 hoch, was dessen entzündungshemmende und nephroprotektive Wirkung unterstützte.

Diese Studie integriert nach Angaben der Forscher erstmals räumliche Metabolomik und Proteomik, um die Wirkung von Metformin bei diabetischer Nierenerkrankung zu entschlüsseln. Durch die regionale Kartierung der Metformin-Wirkung legt sie laut den Forschern den Grundstein für zukünftige Interventionen, die auf Stoffwechselstörungen in bestimmten Nierenkompartimenten abzielen könnten.