Diabetisches Makulaödem – Diagnostik, Klassifikation und intravitreale Pharmakotherapie

Das Diabetische Makulaödem (DMÖ) ist eine visusbedrohende Erkrankung und die häufigste Erblindungsursache bei Menschen im erwerbsfähigen Alter. Circa 40 Prozent aller Patienten mit Diabetes entwickeln ein DMÖ im Laufe ihres Lebens. Angesichts der wachsenden Zahl von Diabetikern könnte das DMÖ künftig ein noch häufigeres medizinisches Problem darstellen.

von Prof. Dr. Mathias Maier

Die Pathogenese eines Diabetischen Makulaödems (DMÖ) ist multifaktoriell und komplex. Dabei spielen entzündliche Prozesse und der Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) eine wichtige Rolle. Die intravitreale Pharmako­therapie zielt sowohl auf die Inhibi­tion des VEGF als auch auf die Hemmung entzündlicher Prozesse. Zahlreiche publizierte Studien berichten über die Effizienz und die Sicherheit dieser Behandlung.

Oberflächliche, intermediäre und tiefe Gefäße darstellen

Diagnostik: Bei der Indikations­stellung zur Therapie eines DMÖ sollen neben der klinischen Untersuchung auch eine Fluoreszeinangiographie (FLA) und eine optische Kohärenztomographie (OCT) durchgeführt werden. Die FLA ist bei DMÖ fester Bestandteil der Basis­diagnostik und erlaubt auch eine genaue Beurteilung der Diabetischen Retinopathie (DR). Die FLA-Untersuchung kann die Schrankenstörung undichter Gefäße und Mikroaneurysmen unmittelbar anzeigen und ermöglicht die Darstellung makulärer sowie peripherer Okklusionsareale. Die Detektion intraretinaler vaskulärer Anomalien (IRMA) und die Abgrenzung gegenüber diabetogenen retinalen Proliferationen werden durch eine FLA erheblich erleichtert.

Die OCT-A wird heute schon additiv zur FLA sowie zur Verlaufskontrolle und bei Kontrastmittelunverträglichkeit eingesetzt. Im klinischen Alltag hat sich jedoch bis heute am heraus­ragenden Stellenwert der FLA als Basisdiagnostikum bei DR und vor DMÖ-Therapie nichts geändert. Durch Weiterentwicklung der OCT-A-Geräte mit hoher Scantiefe und Weitwinkelfunktion, die in der Lage sind, ein weites Feld (z. B. 130°-OCT-A-Bild) mit einem einzigen Scan abzudecken und die Darstellung auch der peri­pheren Netzhautvaskulatur ermög­lichen, wird der Stellenwert der OCT-A weiter zunehmen.

Modifikation der EDTRS-Klassifikation

Klassifikation: Das Auftreten einer diabetischen Makulopathie ist in jedem Stadium der DR möglich. Ein klinisch signifikantes Makulaödem wurde für die ETDRS-Studie genau definiert (ETDRS = Early Treatment Diabetic Retinopathy Study). Mit neuen bildgebenden Verfahren und dem Einzug der hochauflösenden OCT-Diagnostik sowie der intravitrealen Pharmakotherapie wurde diese Definition modifiziert. Man unterscheidet heute ein fokales DMÖ ohne foveale Beteiligung, ein diffuses DMÖ mit fovealer Beteiligung im OCT, eine ischämische Makulopathie sowie ein DMÖ mit Traktion.

Das fokale Makulaödem bezeichnet umschriebene Areale von retinaler Verdickung kombiniert mit intraretinalen Blutungen durch Permea­bilitätsstörungen der Gefäßwände bzw. durch Kapillarokklusion. Funduskopisch finden sich typischerweise harte Exsudate. Solange es nicht „klinisch signifikant“ und nicht visusbedrohend ist, sollte es im Abstand von drei Monaten kontrolliert werden (Abb. 1).

Behandlung der diabetischen Makulopathie

Die Stoffwechselkontrolle und begleitende Faktoren (erhöhter Blutdruck etc.) haben einen wesentlichen Einfluss auf den Verlauf der diabetischen Makulopathie. Eine gute Kommunikation und die interdisziplinäre Zusammenarbeit sind auch im Hinblick auf die erfolgreiche Therapie eines DMÖ sehr wichtig. Die Behandlung von Patienten mit DMÖ hat sich in den letzten Jahren wesentlich verändert. Über Jahrzehnte war die Laserphotokoagulation die Standardbehandlung für Patienten mit klinisch signifikantem Makulaödem. Diese führte zu Narben, die mit der Zeit an Größe zunahmen und manchmal eine sekundäre Visusminderung bedingten.

Seit der Einführung neuer pharmakologischer Behandlungsmöglichkeiten wie VEGF-Antagonisten und Corticosteroiden hat sich das Management von Patienten mit DMÖ deutlich verändert. Die intravitreale pharmakologische Behandlung stellt heute die Erstlinien-Therapie eines DMÖ mit zentraler Beteiligung dar. Besteht ein den Visus bedrohendes klinisch signifikantes DMÖ ohne Foveabeteiligung, sollte zunächst eine fokale Laserkoagulation des Makulaödems erfolgen.

Diabetische Makulopathie mit fovealer Beteiligung

Die Indikation zur intravitrealen operativen Medikamenteneingabe (IVOM) bei klinisch signifikantem DMÖ ist abhängig von der fovealen Beteiligung des Ödems. Bei fovealer Beteiligung des DMÖ ist eine IVOM indiziert (Abb. 2). Die IVOM mit VEGF-Antagonisten besitzt eine gute Wirksamkeit, um morphologisch und funktionell das bestmögliche Ergebnis zu erzielen, vorausgesetzt es bestehen keine schwerwiegenden Ischämien oder Vernarbungen und der Patient zeigt sich compliant. Außerdem sollte die bestkorrigierte Sehschärfe bei Indikationsstellung nicht unter 0,05 liegen.

Bei Patienten mit DMÖ und fovealer Beteiligung kann bei guter Sehschärfe zunächst abgewartet ­werden (Protocol V, DRCR Retina Network [DRCR = Diabetic Retinopathy Clinical Research]). Der in der Stellungnahme der ­Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft, der Retinologischen Gesellschaft und des Berufsverbandes der Augenärztinnen und Augenärzte Deutschlands empfohlene Algorithmus zur IVOM-Behandlung mit VEGF-Antagonisten (Aflibercept, Ranibizumab, Bevacizumab) beschreibt den Therapiebeginn mit sechsmaliger IVOM in monatlichen Intervallen mit einer Sicherheitskontrolle zwischen vierter und fünfter IVOM. Einen Monat nach der sechsten IVOM werden der Therapieerfolg beurteilt und das weitere Vorgehen festgelegt. Im Anschluss an die initiale Sechser-Serie kann für eine Weiterbehandlung alternativ zum Pro-re-nata-Schema ein Treat-and-Extend/Adjust-Schema angewendet werden.

Weitere zugelassene Medikamente

Seit einiger Zeit stehen für die intravitreale Pharmakotherapie eines DMÖ weitere zugelassene Medikamente zur Verfügung: Brolucizumab, Faricimab und Aflibercept (8 mg). Für die Therapieentscheidung sollte dabei auch das Sicherheitsprofil des jeweiligen Medikamentes miteinbezogen werden, da besonders bei Brolucizumab intraokulare Entzündungen beobachtet wurden.

Weiterhin sind mittlerweile auch Biosimilars („Nachahmerprodukt eines Biopharmazeutikums“) verfügbar. Biosimilars von Ranibizumab und Aflibercept sind inzwischen für das DMÖ mit Foveabeteiligung von der Europäischen Arzneimittel-Agentur zugelassen. Weitere Substanzen befinden sich in der klinischen Prüfung, Langzeitdaten zur Sicherheit liegen aber noch nicht vor.

Therapiewechsel bei fehlendem Ansprechen

Bei fehlendem Ansprechen auf die Behandlung mit VEGF-Hemmern kann ein Therapiewechsel auf intravitreale Depot-Steroide wie zum Beispiel Dexamethason oder Fluocinolonacetonid diskutiert werden. Allerdings sollte zuvor eine Glaukomerkrankung beziehungsweise eine okuläre Hypertension ausgeschlossen sein.

Bei phakem Linsenstatus ist die intravitreale Steroideingabe aufgrund der beschleunigten Kataraktentwicklung im Vorfeld gründlich abzuwägen. Auch eine Aphakie und irisgestützte Intraokularlinsen stellen eine Kontraindikation für Steroid-Medikamententräger dar. In diesen besonderen Fällen kann ein Steroid-Medikamententräger auch suprachoroidal implantiert werden.

In Bezug auf die fokale/Grid-Lasertherapie zeigen Ergebnisse aus einer randomisierten Studie der DRCR.net-Arbeitsgruppe, dass eine initial mit IVOM-Therapie begonnene Photokoagulation („prompt laser“) keinen besseren beziehungsweise sogar einen nachteiligen Effekt auf die langfristige Visusentwicklung haben könnte im Vergleich zu einem zeitlich deutlich späteren Beginn der Laser­therapie nach sechs Monaten („deferred laser“). Nach drei Jahren war die mittlere Sehschärfe der Patienten, die verzögert – das heißt nach sechs oder mehr Monaten – behandelt worden waren, sogar um 2,9 Buchstaben besser als die der mittels „prompt laser“ behandelten Gruppe.

„Bildgebende Biomarker“

Es gibt zahlreiche „bildgebende Biomarker“ im Zusammenhang mit einem DMÖ, diese sind: Mikroaneurysmen, Blutungen, harte Exsudate, Makulaverdickung, fokale/diffuse Leckage, makuläre Ischämie, vitreomakuläre Traktion, intraretinale zystoide Flüssigkeit, subretinale Flüssigkeit, hyperreflektive Foki, Desorganisation innerer retinaler Schichten sowie Veränderungen der äußeren Grenzmembran, der Ellipsoiden Zone sowie der Photorezeptorschicht.

Zur Differenzierung der retinalen Ischämie kann die OCT-A wichtige Informationen liefern, so zum Beispiel über die Größe der FAZ, eine parafoveale retinale Ischämie im superfiziellen oder im tiefen Plexus, intraretinale mikrovaskuläre Anomalien oder Neovaskularisationen. Diese Biomarker geben Auskunft über den Schweregrad sowie Hinweise für den möglichen Krankheitsverlauf und die Visusprognose bei Patienten mit DMÖ.

Ausblick und Fazit

Künftig werden moderne Sensorsysteme zur Blutzuckerbestimmung und sensorunterstützte Insulin­pumpen eine noch bessere Einstellung der diabetischen Stoffwechsellage ermöglichen. VEGF-Inhibitoren der zweiten Generation wie Aflibercept 8 mg und Faricimab, das über eine simultane Hemmung des Angiopoietin-2- und des VEGF-Signalweges wirkt, aber auch Brolucizumab könnten eine noch stärkere und länger anhaltende antiödematöse Wirkung zeigen und damit eine noch effektivere Behandlung des DMÖ ermöglichen.

Das DMÖ führt zu einer Gefährdung des Sehvermögens und ist bei Menschen im erwerbsfähigen Alter die häufigste Ursache für den Verlust des Augenlichtes. Im klinischen Alltag bleibt der herausragende Stellenwert der FLA als Basisdiagnostikum bei DR und vor DMÖ-Therapie bestehen.

Die Behandlung von Patienten mit DMÖ hat sich in den letzten Jahren wesentlich verändert. Über Jahr­zehnte war die Laserphotokoagulation die Standardbehandlung für Patienten mit klinisch signifikantem Makulaödem. Bei Visusminderung und fovealer Beteiligung des DMÖ ist eine IVOM indiziert. Die IVOM mit VEGF-Ant­agonisten besitzt die beste Wirksamkeit, um sowohl morphologisch als auch funktionell das bestmögliche Ergebnis zu erzielen. Bei fehlendem Ansprechen auf die Behandlung mit VEGF-Hemmern kann ein Therapiewechsel auf intravitreale Steroide wie zum Beispiel Dexamethason diskutiert werden. Biomarker können Auskunft über den Schweregrad sowie Hinweise für den weiteren möglichen Krankheitsverlauf und die Visusprognose bei Patienten mit DMÖ geben.

RET 6.8, Diabetisches Makulaödem
Donnerstag, 18. Juni, 14.16 bis 14.42 Uhr, Saal Oslo