EHA-Kongress: DKMS veröffentlicht erste Ergebnisse der GRAPPA-Studie

Neue Evidenz zur Prophylaxe der Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) mit Anti-T-Lymphozyten-Globulin (ATLG) bei der Stammzelltransplantation von nicht verwandten Spendern hat die DKMS als Late-Breaking Abstract auf dem Kongress der European Hematology Association (EHA) in Stockholm präsentiert.

ATLG zur GvHD-Prophylaxe reduziert Komplikationen und die infektbedingte Sterblichkeit im Vergleich zu Post-Transplant-Cyclophosphamid (PTCy) bei der Transplantation von Blutstammzellen nicht verwandter Spender [1]. Zwar war PTCy mit weniger Fällen von akuter (Grad II-IV) und chronischer GvHD assoziiert, daraus ergab sich aber kein Überlebensvorteil für die Blutkrebspatienten [1].

„Wir haben bei Patient:innen, die ATLG als GvHD-Prophylaxe erhielten, eine sehr niedrige therapiebedingte Sterblichkeit beobachtet, sieben Prozent innerhalb der ersten zwei Jahre. Ein so gutes Ergebnis wurde noch nie aus einer großen Studie mit nicht verwandten Stammzellspender:innen berichtet. Das ist ein neuer Meilenstein“, unterstreicht Prof. Johannes Schetelig, Leiter der Abteilung für Stammzelltransplantation am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden und Direktor für klinische Forschung bei der DKMS.

„Die Phase-III-GRAPPA-Studie ist eine der bedeutendsten Studien, die von der Forschungseinheit der DKMS, der Clinical Trials Unit, geleitet wird“, so Schetelig. Die internationale gemeinnützige Organisation treibt den Fortschritt der Stammzelltransplantation für Blutkrebspatienten weltweit durch eigene Forschung voran.

Trotz etablierter Präventionsmaßnahmen bleibt die GvHD eine der größten Hürden für den dauerhaften Erfolg bei der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSZT) von nicht verwandten Spendern. Während PTCy bei haploidentischen Transplantationen HLA-Barrieren überwindet und die GvHD-Rate senkt, gibt es für den Nutzen bei nicht verwandten Spender:innen keine ausreichende Evidenz. Die in Europa gängige Praxis stützt sich überwiegend auf ATLG [2], dessen Zulassung jedoch nicht weltweit gilt. „Trotz langjähriger Erfahrung und vielen Publikationen zum Potenzial beider Therapien fehlte ein direkter Vergleich“, betont Schetelig, der die GRAPPA-Studie der DKMS Clinical Trials Unit leitete.

GRAPPA erweitert die Evidenz zur Prävention der GvHD

Die Studie sollte zeigen, dass PTCy gegenüber ATLG bezüglich des Gesamtüberlebens nicht unterlegen ist. „Die Studienergebnisse weisen stattdessen überraschend auf eine Überlegenheit von ATLG hin“, erklärt Schetelig.

Schwere Verläufe bei akuter (Grad III und IV) und chronischer GvHD waren bei beiden Studienarmen vergleichbar [1]. PTCy zeigte insgesamt aber weniger akute GvHD Grad II bis IV und weniger chronische GvHD und scheint vor allem das Risiko für milde bzw. moderate GvHD zu vermindern. Allerdings schlug sich dieser Vorteil nicht im Gesamtüberleben nieder [1]. Die ersten Auswertungen der Studie zeigten einen Wirksamkeitsvorteil unter ATLG im Vergleich zu PTCy [1]:

• Gesamtüberleben zwei Jahre nach der Randomisierung:
  75 Prozent im ATLG-Arm vs. 68 Prozent im PTCy-Arm (Hazard Ratio [HR]=1,34; p=0,051). Statistisch zeigte sich fast ein signifikanter Vorteil für Überlegenheit.
• Nicht-rezidivbedingte bzw. therapieassoziierte Mortalität (NRM) zwei Jahre nach der allo-HSZT: sieben Prozent im ATLG-Arm vs. 13 Prozent im PTCy-Arm (HR=1,86; p=0,02).

Die erhöhte NRM ist vor allem durch häufigere Infektionen unter PTCy zu erklären. „Das Wissen um dieses Risiko allein kann helfen, mehr Vorsichtsmaßnahmen zu treffen und schneller zu reagieren“, so Schetelig.

Hohe Spenderbereitschaft und standardisiertes Studiendesign

Die multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie rekrutierte insgesamt 640 Personen, die eine allo-HSZT benötigten. Eingeschlossen wurden Patient:innen mit Akuter myeloischer Leukämie (AML), Myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder Myeloproliferativen Neoplasien (MPN). Für diese standen nicht verwandte Spender mit höchstens einem Mismatch in einem HLA-Lokus zur Verfügung. Die Studiengruppe wurde im Verhältnis 3:2 für die Gabe von PTCy oder ATLG randomisiert. Zusätzlich erfolgte bei allen Patienten eine immunsuppressive Therapie mit Tacrolimus und Mycophenolat-Mofetil [1]. „Durch den standardisierten Studienaufbau, die hohe Spenderbereitschaft und die etablierten Netzwerke der deutschen Transplantationszentren konnten wir sehr schnell Studien durchführen“, erklärt Schetelig.

Erkenntnisgewinn zur Immunsuppression in der GvHD-Prophylaxe

„Die GvHD-Prophylaxe mit ATLG in Kombination mit Tacrolimus und Mycophenolat-Mofetil bleibt der Standard bei Stammzelltransplantationen von HLA-kompatiblen nicht verwandten Spender:innen in Ländern, in denen ATLG verfügbar ist, da dieses Regime sehr vorteilhaft für Patient:innen ist“, fasst Schetelig zusammen. „Das Potential von PTCy, vor allem chronische Formen der GvHD zu verhindern, sollte aber weiter ausgelotet werden.“

Wichtig wird für den Einsatz von PTCy eine optimierte Dosierungsstrategie der Immunsuppression sowie ein zusätzliches Monitoring der Patienten, um das Risiko einer Infektion und damit einhergehender Sterblichkeit zu reduzieren. „An diese Ergebnisse lassen sich viele Folgeuntersuchungen anschließen, deren Resultate zukünftig eine noch stärkere Orientierung und konkrete Handlungsempfehlungen für den Einsatz der Prophylaxe-Strategie bieten können“, so Schetelig.

Über GRAPPA

GRAPPA schloss 640 Patienten mit Akuter myeloischer Leukämie (AML), Myelodysplastischem Syndrom (MDS), oder Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) ein, die eine allo-HSZT benötigten und einen Fremdspender – mit höchstens einem Mismatch in einem HLA-Locus (HLA-A, -B, -C, -DRB1) – zur Verfügung hatten. Die Studiengruppe wurde 3:2 für PTCy (50 mg/kg, Tag +3 und +4, PTCy-100) oder ATLG (10 mg/kg, Tag -3,-2 und -1, ATLG-30) randomisiert und erhielt zusätzlich eine Immunsuppression mittels Tacrolimus 2 x täglich und Mycophenolat-Mofetil (15 mg/kg) 3 x täglich [1].

Lesen Sie mehr zum Thema GvHD:

Neuer Ansatz gegen Abwehrreaktion nach Stammzelltransplantation

Pionierarbeit für Stammzelltherapie bei Blutkrebs ausgezeichnet