Eisen induziert den Zelltod und stärkt die Antiandrogen-Wirksamkeit in Prostatakrebsmodellen

Eisen induziert in Prostatakrebsmodellen den Zelltod und stärkt die Wirksamkeit der Antiandrogenbehandlung. Dies zeigen italienische Wissenschaftler anhand von Zellkulturen und Xenotransplantaten bei Mäusen.

Die Wissenschaftler gingen von der Erkenntnis aus, dass Prostatakrebszellen die Eisenhomöostase neu einstellen und damit die Eisenaufnahme und die Zellproliferation begünstigen. Diese Anpassung der Krebszellen nutzten sie, indem sie präklinische Modelle für Prostatakrebs hochdosiertem Eisen aussetzten, um Toxizität zu induzieren und die Anpassung der Zellen an den Androgenmangel zu stören.

Jessica Bordini und Kollegen analysierten Marker für die Lebensfähigkeit der Zellen und die Mechanismen, die der Eisentoxizität zugrunde liegen. Dafür verwendeten sie Androgenrezeptor-positive VCaP- und LNCaP-Zellen, kastrationsresistente DU-145- und PC-3-Zellen sowie murine TRAMP-C2-Zellen, die mit Eisen und/oder dem Antiandrogen Bicalutamid behandelt wurden. Sie validierten die Ergebnisse in vivo in VCaP- und PC-3-Xenotransplantaten und in Mäusen, denen TRAMP-C2-Zellen injiziert wurden und die Eisen und/oder Bicalutamid erhielten.

Eisen war für alle Prostatakrebszellen toxisch. Insbesondere waren VCaP-, LNCaP- und TRAMP-C2-Zellen hochempfindlich. Die Toxizität wurde durch oxidativen Stress vermittelt, der hauptsächlich Lipide beeinflusste und die Ferroptose förderte. In hochempfindlichen Zellen verursachte Eisen zusätzlich Proteinschäden. Hoher basaler Eisengehalt und oxidativer Status definierten eine hohe Eisenempfindlichkeit. Die Bicalutamid-Eisen-Kombination verschlimmerte die oxidative Schädigung und den Zelltod und löste eine Proteinoxidation auch in schwach eisenempfindlichen DU-145- und PC-3-Zellen aus.

In vivo reduzierte Eisen das Tumorwachstum in TRAMP-C2- und VCaP-Mäusen. In PC-3-Xenotransplantaten verursachte die Bicalutamid-Eisen-Kombination eine Proteinoxidation und beeinträchtigte erfolgreich die Tumorexpansion, während Eisen und Bicalutamid allein unwirksam waren. Makrophagen beeinflussten die Eisenverteilung im Körper, schränkten jedoch den Eiseneffekt auf die Tumorexpansion nicht ein.

„Mit unseren Modellen können wir den direkten Eiseneffekt auf Krebszellen untersuchen. Wir demonstrieren den Beweis des Prinzips, dass Eisentoxizität die Proliferation von Prostatakrebszellen hemmt und schlagen ein neuartiges Instrument zur Stärkung der Wirksamkeit der Antiandrogenbehandlung vor“, heißt es abschließend in der Publikation im Fachjournal „Clinical Cancer Research“.

(ms)

Publikation:

Bordini J et al. Iron Induces Cell Death and Strengthens the Efficacy of Antiandrogen Therapy in Prostate Cancer Models. Clin Cancer Res 2020 Dec 1;26(23):6387-6398.