Ekzem und Allergien: Dendritische Zellen treiben Immunglobulin-E-Antwort voran

Interleukin‑13 verstärkt über dendritische Zellen vom Typ 2 die Bildung hochaffiner Immunglobulin-E-Antikörper. Der Mechanismus könnte erklären, wie sich über die Haut systemische Reaktionen ausbilden.

Bei Menschen mit Atopischer Dermatitis (AD) ist die schützende Barriere der Haut geschädigt, sodass Allergene über die Haut in den Körper eindringen können. Sobald das Immunsystem gegen ein Allergen sensibilisiert wurde, kann eine spätere Exposition allergische Reaktionen im gesamten Körper auslösen. Dieser Prozess wird primär durch die kutane Allergensensibilisierung (CAS) angetrieben. Obwohl therapeutische Ansätze mit monoklonalen Antikörpern verfügbar sind, bleibt der detaillierte Mechanismus dieses Prozesses unklar.

Nun haben Forschende der Tokyo University of Science (TUS) und der Universität Kyoto in Japan einen Mechanismus aufgedeckt, der erklärt, wie allergische Entzündung in der Haut zu einer systemischen allergischen Reaktion fortschreiten kann. Die Studie wurde in „Proceedings of the National Academy of Sciences“ veröffentlicht. Darüber hinaus werden in einem Übersichtsartikel in „Barrier Immunity“ die Befunde erörtert.

Vermittlung über dendritische Zellen vom Typ 2

Die Studie ergab, dass Interleukin(IL)‑13 auf dendritische Zellen wirkt und deren Fähigkeit verstärkt, Allergene anderen Immunzellen zu präsentieren, ein als „Licensing“ bezeichneter Prozess. Dies fördert Immunantworten, die Antikörper produzieren, welche eine systemische Anaphylaxie auslösen können.

„Wir haben entdeckt, dass das Typ‑2-Zytokin IL‑13 nicht auf B‑Zellen oder T‑Zellen, sondern auf konventionelle dendritische Zellen vom Typ 2 oder cDC2 wirkt, deren antigenpräsentierende Fähigkeit deutlich erhöht, dadurch die Produktion hochaffiner Immunglobulin(Ig)-E-Antikörper gegen Allergene induziert und zu systemischer Anaphylaxie führt“, erläutert Yasuyo Harada von der Division of Immunology and Allergy am Research Institute for Biomedical Science der TUS.

Um diesen Prozess zu untersuchen, entwickelten die Forschenden ein murines Modell, das den atopischen Marsch nachahmt, indem die Haut wiederholt einem Allergen ausgesetzt wird. Dadurch wurde das Immunsystem sensibilisiert und die Mäuse darauf vorbereitet, große Mengen hochaffiner IgE-Antikörper zu produzieren, wenn sie später auf ein anderes Allergen trafen. Die Forschenden fanden heraus, dass IL‑13 spezifisch auf cDC2 wirkt, die die Proteine IL‑13Rα1, CX3CR1 und CD301b auf ihrer Oberfläche tragen.

Hemmung des Fraktalkin-Rezeptors drosselt Antikörperproduktion

Sie entdeckten auch, dass CX3CR1-positive cDC2 im Blutkreislauf zirkulieren und Allergene zu sekundären lymphatischen Organen wie der Milz transportieren. Als die Forschenden CX3CR1 mit einem Arzneimittel blockierten, war die Migration dieser cDC2 stark beeinträchtigt, und die Produktion hochaffiner IgE-Antikörper nahm ab. Dies zeigte, dass die Bewegung von cDC2 durch den Blutkreislauf wesentlich dafür ist, dass sich eine in der Haut beginnende allergische Sensibilisierung zu einer systemischen allergischen Reaktion entwickeln kann. Die Befunde legen ferner nahe, dass die Hemmung des Fraktalkin-Rezeptors CX3CR1 eine vielversprechende therapeutische Strategie darstellen könnte, um neue Behandlungen für allergische Erkrankungen voranzubringen.

Auch in Hautproben von Patienten mit AD und in Blutproben von Patienten mit allergischen Erkrankungen fanden die Forschenden erhöhte Zahlen IL‑13Rα1-positiver, CX3CR1-positiver cDC2. Wichtig ist, dass höhere Zahlen dieser Zellen mit erhöhten Spiegeln von IgE-Antikörpern assoziiert waren, was nahelegt, dass derselbe Mechanismus auch bei allergischen Erkrankungen des Menschen wirksam ist.

Neue Sicht auf Interleukin 13

Frühere Forschung hatte gezeigt, dass IL‑4 direkt bewirkt, dass B‑Zellen zur Produktion von IgE-Antikörpern wechseln. Im Gegensatz dazu zeigt diese Studie, dass IL‑13 indirekt wirkt, indem es cDC2 lizenziert, um die Immunantworten zu koordinieren, die zu hochaffinen IgE-Antikörpern führen. Die Befunde liefern eine molekulare Erklärung für die klinische Wirksamkeit von gegen IL‑13 gerichteten Arzneimitteln bei allergischen Erkrankungen. Sie identifizieren außerdem den IL‑13–cDC2–CX3CR1-Signalweg als ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für die Entwicklung von Strategien zur Unterbrechung des atopischen Marsches und für die Weiterentwicklung neuer Behandlungen allergischer Erkrankungen.

„Indem sie das entscheidende cDC2-Licensing blockieren, unterbrechen diese Therapien wahrscheinlich die Verbindung zwischen Hautentzündung und systemischer IgE-Produktion und verhindern dadurch den atopischen Marsch“, sagt Prof. emeritus Masato Kubo, der dem Kyoto University Immunomonitoring Center angehört. (ins)