Embryonalentwicklung: Forscher spüren Chromosomenkopierfehler auf

Eine neue Studie des RIKEN Center for Biosystems Dynamics (BDR) in Japan hat die DNA-Replikation in frühen Embryonen untersucht und beschreibt eine Phase der Instabilität, in der eine Anfälligkeit für Chromosomen-Kopierfehler besteht.

In ihrer neuen Studie, die in der Fachzeitschrift „Nature“ veröffentlicht wurde, wollte das Team um den leitenden Wissenschaftler Ichiro Hiratani die Art des DNA-Replikationsprozesses in Embryonen im Frühstadium charakterisieren. Sie verwendeten ihre selbst entwickelte Einzelzell-Genomik-Technik namens scRepli-seq und wandten sie auf sich entwickelnde Mausembryonen an. Mit dieser Technologie war das Team in der Lage, Schnappschüsse von der DNA einzelner Embryonalzellen zu verschiedenen Zeitpunkten während der DNA-Replikationsphasen zu machen. Was sie herausfanden, widersprach den Annahmen der Wissenschaftler über die DNA-Replikation in Embryonen.

„Wir haben mehrere spezialisierte Arten der DNA-Replikation während der frühen Embryogenese von Mäusen gefunden, was bisher noch niemand gesehen hat“, berichtet Hiratani. „Außerdem haben wir festgestellt, dass die genomische DNA zu bestimmten Zeitpunkten vorübergehend instabil ist und vermehrt Chromosomenaberrationen auftreten“, fügt er hinzu. In den Lehrbüchern steht, dass sich die DNA nicht auf einmal repliziert. Stattdessen werden verschiedene Bereiche eines Chromosoms in einer bestimmten Reihenfolge dupliziert. Die erste Entdeckung des Teams war, dass die in reifen Zellen beobachteten Replikationszeitdomänen erst in vier Zellen eines Embryos existieren. Das bedeutet, dass die DNA in 1- und 2-Zellen-Embryonen im Gegensatz zu allen anderen Zellen in einem möglichen Körper gleichmäßig und nicht nacheinander repliziert wird.

Jedes Mal, wenn sich ein Teil eines Chromosoms für die Replikation abwickelt, werden Bereiche der DNA aufgetrennt und bilden eine Struktur, die wie eine Weggabelung aussieht. Damit die Replikation fortgesetzt werden kann, muss sich die Gabel den DNA-Strang hinunterbewegen, kopierte Bereiche wieder einpacken und den nächsten Abschnitt auspacken. Die zweite Entdeckung des Teams war, dass die Geschwindigkeit der Gabelung im 1-, 2- und 4-Zell-Stadium viel langsamer ist als nach dem 8-Zell-Stadium der Embryogenese. Der 4-Zellen-Embryo kann nun als ein Übergangsstadium angesehen werden, in dem die einheitliche DNA-Replikation sequenziell erfolgt, während die für 1- und 2-Zellen-Embryonen charakteristische langsame Gabelbewegung weiterhin zu beobachten ist. Im Gegensatz dazu ähneln 8-Zellen-Embryonen viel mehr den reifen Zellen und zeigen eine sequenzielle Replikation und eine schnelle Gabelung.

Häufigkeit von Kopierfehlern im Frühstadium erhöht

Fehler bei der DNA-Replikation in den ersten Tagen nach der Befruchtung führen häufig zu Unregelmäßigkeiten bei den Chromosomen, wie z. B. zusätzliche Kopien, fehlende Kopien, Brüche in den Kopien oder unvollständige Kopien. Einige dieser Kopierfehler führen zu Fehlgeburten, während andere zu Entwicklungsstörungen wie dem Down-Syndrom, auch bekannt als Trisomie 21, führen. Die dritte Entdeckung des Teams war, dass die Häufigkeit von Chromosomen-Kopierfehlern in Embryonen im Frühstadium vorübergehend erhöht war, am häufigsten im 4-Zellen-Stadium.

Die Forscher verwendeten erneut scRepli-seq, diesmal zum Nachweis von Chromosomenkopienzahl-Anomalien. Sie stellten fest, dass beim Übergang zwischen dem 1- und 2-Zell-Stadium oder zwischen dem 8- und 16-Zell-Stadium nur sehr wenige Fehler auftraten. Andererseits wiesen 13 Prozent der Zellen beim Übergang zwischen dem 4- und 8-Zell-Stadium Chromosomenanomalien auf, was wahrscheinlich auf Kopierfehler im 4-Zell-Stadium zurückzuführen ist. Weitere Tests legten nahe, dass die Kopierfehler in diesem Stadium mit den sich langsam bewegenden Gabelungen zusammenhängen.