Everolimus bei HNSCC mit TP53-Mutation – Molekulare Mechanismus aufgeklärt

Einer aktuellen Studie [1] zufolge hemmt der mTOR-Inhibitor Everolimus Angiognese und Lymphangiogenese bei Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC) mit TP53-Mutation bei durch Herunterregulieren des STAT3/HIF-1α/VEGF-Pfads.

HNSCC-Patienten mit TP53-Mutationen haben in der Regel ein schlechtes klinisches Ergebnis, mit Rezidivraten von 50 bis 60 Prozent bei Patienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien. Eine ebenfalls kürzlich veröffentlichte klinische Phase-II-Studie zur adjuvanten Therapie mit Everolimus konnte zeigen, dass der mTOR-Inhibitor das progressionsfreie Überleben innerhalb von zwei Jahren bei Patienten mit p53-Mutationen signifikant erhöhen konnte.

Die randomisierte, doppelblinde Studie [2] schloss 52 Patienten mit fortgeschrittenen HNSCC ein, die nach Therapie krankheitsfrei waren. Die Patienten erhielten eine adjuvante Therapie mit Everolimus (10 mg, oral) oder Placebo. Für Everolimus zeigte sich ein leichter Vorteil bezüglich des progressionsfreien Überlebens, das Ergebnis war jedoch nicht statistisch signifikant. Bezogen auf das allgemeine Überleben zeigten sich keine Unterschiede zwischen Wirkstoff und Placebo. Allerdings profitierte eine bestimmte Patientengruppe von der adjuvanten Therapie mit dem mTOR-Inhibitor: Für p16-negative Patienten zeigte sich eine signifikante Verbesserung bezüglich des progressionsfreien Überlebens (n=31; p= 0,031; HR=0,26; 95% CI, 0.07–0.97). Das Fazit der Autoren: Vor allem p16-negative Patientinnen und Patienten könnten von einer adjuvanten Therapie mit Everolimus profitieren.

Die TP53-bedingte mTOR-Aktivierung bei soliden Tumoren hat eine Hochregulierung von HIF-1α und seiner Zielstruktur VEGF zur Folge, indem der STAT3-Zellsignalweg aktiviert wird. Die aktuelle Studie untersuchte die Effekte von Everolimus auf diesen Stoffwechselweg: „Die Rolle von mTOR-Inhibitoren als wirksame Wachstumshemmer und antiangiogenetische/antilymphangiogenetische Stoffe bei HNSCC ist bereits gut etabliert. Außerdem unterdrücken sie signifikante die Invasivität von Endothelzellen und HNSCC-Tumorzellen. Allerdings sind die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen für die durch Mutationen im p53-Protein vermittelte Aktivierung des mTOR-Wegs, die onkologische Prozesse beim HNSCC antreiben, noch nicht aufgeklärt“, schreiben die Autoren um Alam MM et al.

Die Forschenden konnten zeigen, dass Everolimus das Zellwachstum in vitro signifikant hemmte und das Wachstum von TP53-mutanten Xenografts effektiv reduzieren konnte, in einem „Minimal-residual-disease(MRD)-Modell“ in nackten Mäusen. Die Behandlung mit Everolimus war mit einem signifikanten Herunterregulieren des STAT3/HIF-1α/VEGF-Signalwegs in beiden Modellen assoziiert. Außerdem war die Everolimus-Behandlung mit einer Schwächung der Tumorangiogenese und der Lymphangiogenese assoziiert, was sich durch eine reduzierte Dichte des vaskulären beziehungsweise lymphatischen Mikrogefäßsystems bei HNO31 und FaDu-Xenografts zeigte. Everolimus regulierte den STAT3/HIF-1α/VEGF-Signalweg herunter und in vitro die Tube-Formation bei endothelialen (HMEC-1) und lymphatisch-endothelialen (HMEC-1A) Zelllinien. (ja)