Forschende entschlüsseln „Fingerabdruck“ eines Gendefekts, der Herzfehler verursacht

Humangenetiker der Universitätsmedizin Oldenburg haben ein Verfahren entwickelt, mit dem sie überprüfen können, ob ein Defekt am Gen NOTCH1 für einen angeborenen Herzfehler verantwortlich ist. Mit diesem Wissen können nicht nur zuverlässigere Diagnosen gestellt werden, sondern Betroffene erhalten auch Antwort auf die Frage, ob der Herzfehler voraussichtlich vererbbar ist.

Von 100 Neugeborenen kommen ein bis zwei Kinder mit einem angeborenen Herzfehler zur Welt. Die Suche nach der genauen Ursache gleicht häufig der Suche nach einer Nadel im Heuhaufen. Der Mensch hat ungefähr 20.000 Gene. Jedes dieser Gene kann unterschiedliche Veränderungen tragen und längst nicht jede hat negative Auswirkungen. Häufig bilden auch mehrere gleichzeitig auftretende genetische Veränderungen zusammen die Ursache für einen Herzfehler. Kurz gesagt: Die Zahl der denkbaren Kombinationen ist riesig.

Licht in dieses Dunkel bringen jetzt Oldenburger Forschende, die das Blut von fast 4000 herzkranken Kindern molekulargenetisch untersucht haben. Ein Gen begegnete ihnen dabei immer wieder: NOTCH1. Es trägt den Bauplan für ein wichtiges Signalprotein, das eine führende Rolle dabei spielt, wie sich das Herz eines Embryos entwickelt. Ist der Bauplan verändert, stört dies den hochkomplexen molekulargenetischen Prozess der embryonalen Herzentwicklung. Obwohl NOTCH1-Veränderungen nur für ein Prozent aller angeborenen Herzfehler verantwortlich sind, gibt es kein anderes Gen, das häufiger Alleinverursacher für einen Herzfehler ist.

Kleiner Fehler, große Wirkung

„Von einigen Veränderungen dieses Gens war bereits bekannt, dass sie der Grund für einen angeborenen Herzfehler sind, auch weil andere Ursachen ausgeschlossen werden konnten. In der Praxis begegnen wir aber einer Vielzahl von zum Teil auch neuen NOTCH1-Veränderungen, von denen wir bisher nicht wissen, ob sie harmlos oder ursächlich sind“, erklärt Erstautor Dr. Gregor Dombrowsky. „Wir haben deshalb einen Weg gesucht, mit dem wir auch sie einordnen können.“

Wie Ermittler im Krimi machten sich die Forschenden auf die Suche nach Spuren, die bereits gut erforschte und schwerwiegende NOTCH1-Defekte in der Erbinformation von Betroffenen hinterlassen. Sie wussten: Der durch den Genfehler gestörte Signalprozess führt letztlich dazu, dass andere, eigentlich völlig intakte Gene nicht korrekt abgelesen werden. Methylgruppen heften sich dann an verschiedene Stellen der DNA und beeinflussen diesen Prozess bei Betroffenen. 

Die Oldenburger Forschenden fanden heraus: Mit hoher Übereinstimmung waren bei den Testpersonen mit unterschiedlichen NOTCH1-Veränderungen die gleichen Abschnitte im Erbgut von der veränderten Methylierung betroffen. „Dieses Muster der betroffenen DNA-Abschnitte ist wie ein Fingerabdruck, den nur eine krankheitsursächliche NOTCH1-Veränderung im Erbgut hinterlässt. Dieses Wissen kann zukünftig genutzt werden, um sicher zu diagnostizieren, ob eine Veränderung ursächlich für einen Herzfehler ist“, erklärt Dombrowsky.