Forschende entschlüsseln, wie sich bei Kindern mit Down-Syndrom Leukämie entwickelt

Kinder mit Down-Syndrom haben ein hohes Risiko, an Myeloischer Leukämie zu erkranken. Forschende haben nun die hierfür verantwortlichen genetischen Programme identifiziert und damit einen Ansatzpunkt für eine Therapie gefunden.

Kinder mit Down-Syndrom haben ein 150-fach erhöhtes Risiko, an Myeloischer Leukämie (ML-DS) zu erkranken. Dies liegt daran, dass 15 bis 30 Prozent der Kinder mit Down-Syndrom als Neugeborene eine vorübergehende Erkrankung des blutbildenden Systems erleiden, das transiente myeloproliferative Syndrom (TAM). In der akuten Phase ist TAM von ML-DS praktisch nicht zu unterscheiden: In beiden Fällen vermehren sich die Vorläuferzellen der weißen Blutzellen oder Leukozyten im Knochenmark unkontrolliert. Dadurch verdrängen sie normale blutbildende Zellen, was zu Blutarmut, mangelhafter Abwehr von Infektionen und erhöhter Blutungsneigung führen kann. Im Gegensatz zur ML-DS bildet sich die TAM wieder zurück. Da sich beide Krankheiten kaum voneinander unterscheiden lassen, erhalten auch TAM-Patienten oft eine Krebsbehandlung.

Gleichzeitig stellt die TAM eine Vorstufe für ML-DS dar: Kommen zur Mutation in einem Protein namens GATA1, die die TAM auslöst, in den folgenden Lebensjahren weitere Mutationen in anderen Proteinen hinzu, entwickeln die Kinder mit Down-Syndrom eine ML-DS. Die einzelnen molekularen Schritte dieser Krebsentstehung hat jetzt ein Forschungsteam um Prof. Jan-Henning Klusmann von der Goethe-Universität Frankfurt, Prof. Jack Bartram vom Great Ormond Street Hospital in London und Prof. Sam Behjati vom Wellcome Sanger Institute im britischen Hinxton (beide Großbritannien) erstmals nachgezeichnet.

GATA1 als potenzieller Angriffspunkt für Therapien

Dazu untersuchte das Forschungsteam Tumorproben von jungen Patienten, die an TAM oder ML-DS in unterschiedlichen Formen und Stadien litten. Die Wissenschaftler nutzten dazu die Einzelzell-mRNA-Sequenzierung, mit der sich feststellen lässt, welche Gene in einzelnen TAM- oder Krebszellen aktiv sind. Außerdem durchforsteten sie das Erbgut solcher Zellen auf Mutationen. Insbesondere richteten sie ihr Augenmerkt auf das GATA1-Protein, dessen Mutation eine TAM auslöst. Es handelt sich um einen Transkriptionsfaktor, der die normale Entwicklung der Blutzellen orchestriert und dessen Fehlfunktion in TAM- und ML-DS-Zellen zum raschen und unkontrollierten Wachstum beiträgt.

Das Ergebnis: Zwar sind je nach Entwicklungsstadium von TAM- und ML-DS-Zellen unterschiedliche Gene aktiv, die zum Krankheitsbild beitragen. Auch sind unterschiedliche Mutation etwa für verschiedene Schweregrade oder Stadien der beiden Krankheiten verantwortlich. Ähnlich waren dagegen in allen TAM- und ML-DS-Zellen die Genaktivitäten, die sich auf die Mutation in GATA1 zurückführen ließen.

Leukämierisiko lässt sich künftig möglicherweise vorhersagen

„Weil die Auswirkungen des mutierten GATA1 nicht von den Folgen anderer Mutationen überlagert wurde, ist die GATA1-Mutation offenbar zentral für die Krankheiten. Daher könnte GATA1 ein Angriffspunkt für künftige ML-DS-Therapien sein“, erklärte Klusmann.

Ein weiteres Ergebnis: In den Genaktivitäten von Zellen einer klassischen TAM, die sich spontan innerhalb weniger Wochen oder Monate zurückbildet, und einer wiederkehrenden TAM, die zweimal hintereinander auftritt, zeigten sich Differenzen. Dabei waren die Genaktivitäten der wiederkehrenden TAM einer ML-DS ähnlich. Daher, so folgert das Forschungsteam, könnten solche Genaktivitätsmuster womöglich künftig als Biomarker dienen, um das Risiko für eine ML-DS vorherzusagen.