Forschende entwickeln Gentherapie für schwere Lebererkrankung bei Kindern

Forschenden aus Großbritannien haben eine Gentherapie für das Arthrogrypose-Nierenfunktionsstörung-Cholestase-Syndrom entwickelt und damit bei Mäusen vielversprechende Ergebnisse erzielt.

Das Arthrogrypose-Nierenfunktionsstörung-Cholestase(ARC)-Syndrom ist eine seltene genetische Erkrankung, bei der betroffene Kinder selten das erste Lebensjahr überleben. Nun haben Forscher des University College London (UCL) und des Great Ormond Street Hospital (GOSH; beide Großbritannien) in einer präklinischen Studie einen entscheidenden Fortschritt erzielt: Mithilfe einer neuartigen Gentherapie gelang es ihnen, die Erkrankung im Mausmodell erfolgreich zu behandeln.

Das fatale Fehlen von VPS33B

Ursache des ARC-Syndroms ist zumeist ein Mangel an Protein VPS33B. Dieser führt dazu, dass der Gallenfluss in der Leber stark reduziert oder vollständig blockiert ist (Cholestase). Infolgedessen stauen sich Gallebestandteile wie Bilirubin und Gallensäuren in der Leber an und gelangen in den Blutkreislauf, was unbehandelt meist zu einer tödlichen Sepsis führt. Bislang gab es für diese Patienten kaum wirksame Behandlungsoptionen.

Signifikante Überlebensvorteile

Für die in „Nature Communications“ veröffentlichte Untersuchung nutzten die Forschenden genetisch veränderte Mäuse, bei denen das VPS33B-Gen in der Leber inaktiviert war. Diese Tiere entwickelten Leberprobleme, die denen menschlicher ARC-Patienten stark ähnelten. Den Wissenschaftlern gelang es, durch die Injektion einer gesunden Version des Gens die Leberfunktion wiederherzustellen.

Die Ergebnisse waren beeindruckend: Während in der Kontrollgruppe ohne Behandlung nur etwa 33 Prozent der Mäuse überlebten, stieg die Überlebensrate in der behandelten Gruppe auf etwa 80 Prozent. Zudem zeigten die behandelten Tiere deutlich weniger Narbenbildung im Lebergewebe.

Die Sicherheit im Fokus: Präzision gegen Tumorrisiko

Ein zentraler Aspekt der Studie war die Optimierung der Sicherheit. In frühen Versuchsphasen, in denen die Gentherapie systemisch im gesamten Körper wirkte, war die Therapie zwar wirksamer, allerdings entwickelten etwa 30 Prozent der Tiere Lebertumoren. Die Forscher stellten fest, dass eine unkontrollierte Aktivierung der injizierten Gene das Krebswachstum fördern kann.

Durch die Entwicklung einer finalen Version der Therapie, die spezifisch auf Leberzellen abzielt, konnten sie dieses Risiko eliminieren. Bei den mit dieser zielgerichteten Version behandelten Mäusen traten keine Tumoren mehr auf. Koautor Prof. Paul Gissen betonte, dass eine physiologische Dosierung – also die Genexpression so nah wie möglich am Niveau gesunder Zellen zu halten – entscheidend für die Sicherheit sei.

Ausblick auf klinische Studien

Obwohl die Ergebnisse als wichtiger „Proof-of-Concept“ gelten, sind vor einem Einsatz beim Menschen weitere Langzeitstudien zur Toxikologie und Sicherheit erforderlich. Erstautor Dr. Claudiu Cozmescu sieht in der Studie jedoch eine realistische Perspektive für die Behandlung des ARC-Syndroms und potenziell anderer erblicher Lebererkrankungen. In Großbritannien sind jährlich bis zu sechs Schwangerschaften vom ARC-Syndrom betroffen.

Gefördert wurde die Forschungsarbeit durch die GOSH Charity und die medizinische Forschungsorganisation LifeArc.