Fortgeschrittener Brustkrebs: Gen Rb1 könnte als prädiktiver Biomarker für neue Therapiestrategie dienen

Eine neue US-Studie identifiziert den Verlust des Gens Rb1 als prädiktiven Biomarker für eine ATR/PKMYT1-gerichtete Therapie bei Patientinnen mit triple-negativem und CDK4/6-Inhibitor-resistentem ER-positiven Brustkrebs.

Die gezielte Hemmung von Zellzyklus-Kontrollpunkten hat sich als vielversprechende Strategie in der Krebstherapie erwiesen, jedoch versagen Einzelwirkstoff-Inhibitoren häufig aufgrund kompensatorischer Mechanismen.

Die neuen Forschungsergebnisse zeigen, dass die gleichzeitige Hemmung von ATR und PKMYT1 – zwei Proteinen, die für die Aufrechterhaltung der Genomstabilität während der Zellteilung notwendig sind – in Rb1-defizienten Brustkrebszellen synthetische Letalität induziert, indem sowohl der S-G2- als auch der G2-M-Kontrollpunkt gestört werden. Dies führt zu Replikationsstress, vorzeitigem Eintritt in die Mitose und der Anhäufung von DNA-Schäden.

Die Studie des Anderson Cancer Center der Universität von Texas (USA) ist in der Fachzeitschrift „Science Translational Medicine“ veröffentlicht.

Kombinationstherapie getestet

In vitro zeigten Rb1-defiziente Brustkrebszellen ausgeprägte Apoptose und einen Verlust des klonogenen Überlebens, während Rb1-kompetente Modelle gegenüber der Kombinationstherapie resistent blieben. Genetische Manipulationen bestätigten diese Abhängigkeit. Die Herunterregulierung von Rb1 sensibilisierte resistente Modelle, während die Re-Expression Schutz bot, berichten die Autoren.

In vivo reproduzierten patientenabgeleitete Xenograft-Modelle (PDX) diese Ergebnisse. Rb1-defiziente Tumoren bildeten sich nach gleichzeitiger Hemmung von ATR und PKMYT1 zurück, während Rb1-profizielle Tumoren nur geringe Reaktionen zeigten, heißt es weiter.

Die Kombinationstherapie wurde gut vertragen, ohne dass es zu Gewichtsverlust oder messbarer Toxizität kam. Biomarkeranalysen zeigten eine erhöhte γH2AX- und eine reduzierte Ki67-Färbung ausschließlich in Rb1-defizienten PDX-Modellen. Das unterstreicht die Spezifität dieser Reaktion, so die Forscher. Mechanistisch beeinträchtigte der Verlust von Rb1 die Reparatur von DNA-Doppelsträngen durch Abschwächung der homologen Rekombination und der nicht-homologen Endverknüpfung, was zum Zusammenbruch der Replikationsgabel, chromosomaler Instabilität und mitotischer Katastrophe führte.

Die proteogenomische Analyse identifizierte die Aktivierung des JNK/p38-Stressantwortwegs als einen Schlüsselfaktor für die Apoptose nach ATR/PKMYT1-Inhibition in Rb1-defizienten Zellen. Eine retrospektive Analyse von Datensätzen zu Brustkrebs im Stadium IV zeigte, dass Tumoren mit niedrigem Rb1-Spiegel eine reduzierte Aktivität des DNA-Reparaturwegs bei triple-negativem und CDK4/6-Inhibitor-resistentem luminalem Brustkrebs aufweisen.

Vorhersage der Empfindlichkeit

Diese Ergebnisse identifizieren den Verlust von Rb1 als prädiktiven Biomarker für die ATR/PKMYT1-gerichtete Therapie und eröffnen laut den Forschern damit eine potenzielle Strategie für eine präzise Behandlung fortgeschrittener Brustkrebserkrankungen.

„Über diese Kombinationsstrategie hinaus zeigt unsere Studie auch, dass ein Rb1-Mangel die Empfindlichkeit gegenüber anderen DNA-schädigenden Therapien wie Chemotherapie und Bestrahlung vorhersagt“, betont Studienleiter Prof. Khandan Keyomarsi. „Die Einbeziehung des Rb1-Status in die klinische Entscheidungsfindung könnte dazu beitragen, effektivere, personalisierte Behandlungspläne für diese Patienten zu entwickeln“, fügt er hinzu.

(ri/BIERMANN)